АЛЕКЕНЗА капсулы 150 мг

Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд

Rp

Форма выпуска и дозировка

Капсулы, 150 мг

Капсулы, 150 мг

Упаковка

Блистер №8x28

Блистер №8x28

от 110948 грн

Аналоги

Соответствующих аналогов не найдено

Классификация

Классификация эквивалентности

N/A

info

Действующее вещество

-

ATX

-

Форма товара

Капсулы твердые

Условия отпуска

по рецепту

Rp

Регистрационное удостоверение

UA/16997/01/01

Дата последнего обновления: 19.01.2021

Общая информация

  • Срок действия регистрационного удостоверения: 31.10.2023
  • Состав: 1 капсула твердая содержит алектиниба 150 мг в форме алектиниба гидрохлорида 161, 33 мг
  • Торговое наименование: АЛЕКЕНЗА®
  • Условия отпуска: по рецепту
  • Условия хранения: Хранить в оригинальной упаковке с целью защиты от света и влаги при температуре не выше 30оС. Хранить в недоступном для детей месте.
  • Фармакологическая группа: Антинеопластические средства. Ингибиторы протеинкиназы. Алектиниб.

Упаковка

Блистер №8x28

Инструкция

Warning icon

Данный перевод инструкции еще не прошел редакторскую проверку. Оригинальная инструкция на украинском языке доступна по ссылке: АЛЕКЕНЗА капсулы 150 мг инструкция

Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

Алекенза®

(Alecensa®)

Состав:

действующее вещество: alectinib;

1 капсула твердая содержит алектиниба 150 мг в форме алектиниба гидрохлорида 161, 33 мг;

вспомогательные вещества: лактоза, моногидрат; гидроксипропилцеллюлоза; натрия лаурилсульфат; кальция карбоксиметилцеллюлоза; магния стеарат;

оболочка капсулы: карагинан; калия хлорид; титана диоксид (E 171); воск карнаубский; крахмал кукурузный; гипромеллоза; печатная краска.

Лекарственная форма. Капсулы твердые.

Основные физико-химические свойства: твердые желатиновые капсулы, размером №1, корпус и крышечка от белого до желтовато-белого цвета, с надписью «150mg» на корпусе черным цветом и надписью «ALE» на крышечке черным цветом. Капсула содержит порошок или порошок с комками от белого до бледно-желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Антинеопластические средства. Ингибиторы протеинкиназы. Алектиниб. Код АТХ L01X E36.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Алектиниб является высокоселективным ипотужным ингибитором тирозинкиназ ALK и RET. Во время доклинических исследований ингибирование активности тирозинкиназы ALK приводило к блокированию нисходящих сигнальных путей, в частности STAT 3 и PI3K/AKT, и индуцированию гибели клеток опухоли (апоптоза).

В условияхin vitro иin vivoалектиниб проявлял активность против мутантных форм фермента ALK, в частности мутаций, отвечающих за резистентность к кризотинибу. Основной метаболит алектиниба (М4) проявлял подобную активность в условияхin vitro.

В связи с доклиническими данными, алектиніб не является субстратом р-гликопротеина или белка резистентности рака молочной железы, которые являются ефлюксними транспортерами в гематоэнцефалическом барьере, а значит, способен проникать и задерживаться в центральной нервной системе.

Фармакокинетика.

Всасывание

После перорального приема 600 мгалектинибу2 раза в сутки после употребления ижипациентами с ALK-положительным НДКРЛ Тмахдосягалось примерно через 4-6 часов. В случае постоянного ежедневного применения 600 мг алектинібу 2 раза в сутки равновесное состояние достигается в течение 7 дней. Накопление в случае применения 600 мг 2 раза в сутки было примерно 6-кратным. Фармакокинетический анализ (ФК) свидетельствует о пропорциональности дозы алектинібу в диапазоне доз от 300 до 900 мг в случае применения после еды.

Абсолютная биодоступность алектинібу в форме капсул составляла 36, 9 % (90 % ДИ: 33, 9 %, 40, 3 %) в случае применения здоровым добровольцам после еды.

После разового перорального приема 600 мг препарата с пищей с высоким содержанием жира, высококалорийными блюдами экспозиция алектинібу и М4 увеличивалась примерно в 3 раза по сравнению с приемом натощак (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Распределение

Алектиниб и его основной метаболит М4 в значительной степени связываются с белками плазмы крови человека (> 99 %) независимо от концентрации действующего вещества. Среднее соотношение концентрации алектиниба и М4 в крови и плазмеin vitroсоставляет 2, 64 и 2, 50 соответственно при клинически значимых концентрациях.

Средний геометрический объем распределения алектиниба в равновесном состоянии (Vss) послевнутришневенного применения составил 475 л, что свидетельствует о широком распределении препарата в тканях.

Данные исследованийin vitroсвидетельствуют, что алектиниб не является субстратом P-gp. Алектиниб и М4 не являются субстратами БРРМЗ или транспортного полипептида органических анионов (OATP) 1в1/В3.

Биотрансформация

Исследование метаболизмаin vitroпоказали, что CYP3A4 является основным ИЗОФЕРМЕНТОМ CYP, который нормализует метаболизм алектиниба и его основного метаболита М4, и при его участии происходит 40-50% метаболизма алектиниба. Результаты масс-балансового исследования у людей показали, что алектиніб и М4 были основными соединениями, которые циркулировали в плазме крови и составляли 76 % общей радиоактивности в плазме. Среднее геометрическое соотношение метаболит / исходное соединение в равновесном состоянии составляло 0, 399.

В условияхin vitroно в плазме крови здоровых больных был обнаружен второстепенный метаболит М1b. Образование метаболита M1b и его второстепенного изомера M1a, вероятно, катализируется комбинацией изоферментов CYP (в частности, изоферменты, кроме CYP3A) и фермента альдегиддегидрогеназы (АЛДГ).

Исследованиеin vitroсвидетельствуют о том, что ни алектиниб, ни его основной активный метаболит (М4) не ингибируют CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6 в клинически значимых концентрациях. Алектиниб не ингибировал OATP1B1 / OATP1B3, OAT1, OAT3 и OCT2 в клинически значимых концентрациях в условияхin vitro.

Вывод

После перорального применения разовой дози14С-меченого алектинібу здоровым добровольцам большинство радиоактивной дозы выводилось с калом (в среднем 97, 8 %), а минимальное количество дозы выводилась с мочой (в среднем 0, 46 %). С калом в неизмененном виде выводилось 84 % и 5, 8 %алектинібу и М4відповідно.

По результатам популяционного анализа ФК, мнимый клиренс (CL/F) алектинібу составил 81, 9 л/час. Среднее геометрическое значение индивидуально рассчитанного периода полувыведения для алектинібу составило 32, 5 часа. Соответствующие значения для M4 составляли 217 л/ч и 30, 7 часа соответственно.

Особые группы пациентов

Нарушение функции почек

Незначительное количество алектинібу и активного метаболита М4 выводится в неизмененном виде почками (< 0, 2 % дозы). На основе популяционного фармакокинетического анализа было установлено, что экспозиция алектинібу и М4 была сходной у пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени и у пациентов с нормальной функцией почек. Фармакокинетику алектиниба у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени не изучали.

Нарушение функции печени

Поскольку выведение алектинібу происходит, главным образом, печенью, нарушение функции печени может приводить к повышению концентрации алектинібу и/или его основного метаболита М4. На основе предопуляционного фармакокинетического анализа установлено, что экспозиция алектиниба и М4 была подобной у пациентов с нарушением функции печени легкой степени с нормальной функцией печени.

После применения однократноїпероральної дозы алектинібу 300 мгу пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по Чайлдом–Пью) по сравнению зіздоровимидобровольцями, максимальная концентрация алектинібу (Cmax) была одинаковой, AUCinf– в 2, 2 разавищою. В М4показникиСмах и AUCinfбули на 39% и 34% меньше, в результате комбинированная экспозиция алектинібу и M4 (AUCinf) была в 1, 8 раза большей у пациентов с тяжелым нарушением функции печени по сравнению с відповіднимпоказникомуздоровихособами.

В исследование также были включенипациенты с нарушением функции печени средней степени( класс В по Чайлду-пью), у которых наблюдалась умеренно более высокая экспозиция алектиниба по сравнению с нездоровыми лицами. Однако в целом у пациентов с нарушением функции печени класса В за Чайлдом-пью не наблюдаются патологические изменения уровня билирубина, альбумина и протромбинового времени, что свидетельствует о том, что показатели исследуемой группы пациентов, возможно, не полностью характеризуют пациентов с нарушением функции печени средней степени и сниженным метаболизмом.

Влияние возраста, массы тела, расовой принадлежности и пола

Возраст, масса тела, расовая принадлежность и пол пациента не имели клинически значимого влияния на системную экспозицию алектинібу и М4. Диапазон массы тела пациентов, участвовавших в клинических исследованиях, составлял 36, 9-123 кг. Даніщодо пациентов с массой тела 130 кг отсутствуют (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Клинические характеристики.

Показания.

Лекарственное средство Алекенза®как монотерапия показан как препарат первой линии для лечения взрослых пациентов с ik * - положительным распространенным немелкоклеточным раком легких.

Лекарственное средство Алекенза®как монотерапия показан для лечения взрослых пациентов с ALK-положительным распространенным немелкоклеточным раком легких, которые ранее получали кризотиниб.

* ALK-киназа апластической лимфомы

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к алектинибу или к любому вспомогательному веществу лекарственного средства.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Влияние других лекарственных средств на алектиниб

Согласно данным, полученным во время исследованийin vitro, CYP3A4 является основным ферментом, якийкаталізуєметаболізм алектинібу и его основного активного метаболита M4, а СУР3Акаталізуєдо 40-50 % общего метаболизма в печени. М4показавподобную эффективность иактивностьin vitroотносительно.

Индукторы CYP3A4

Одновременное применение многоразовихдозмощного индуктора CYP3A рифампицина, по 600 мгодин раз в добуперорально, таодноразовоидозиалектиниба, 600 мгперорально, приводило к снижению Cmax и Aucinfалектиниба на 51% и 73% соответственно повышение Cmax и AUCinf М4 во 2, 20 и 1, 79 раз соответственно. Влияние на комбинированную экспозицию алектиниба и М4 было незначительно: снижение Cmax и AUCinf на 4% и 18% соответственно. Учитывая влияние на комбинированную экспозицию алектинібу и М4, коррекция дозы препарата Алекенза®в разіодночасного применение с индукторами CYP3A4 не нужна. Рекомендуется проводить надлежащий мониторинг у пациентов, которые отримуютьсупутнєлікування мощными индукторами CYP3A4 (в частности, карбамазепином, фенобарбиталом, фенитоином, рифабутином, рифампицином и зверобоем (Hypericum perforatum), и тому подобное).

Ингибиторы CYP3A4

Одновременное применение многократных дозпотужного ингибитора СУР3А4позаконазолу, по400 мг два раза в добуперорально, и одноразовоїдозиалектинібу, 300 мгперорально, приводило к повышению Cmax и AUCinfалектинібу в 1, 18 и 1, 75 разавідповіднота к снижению Cmax и AUCinf М4 на 71 % и 25 % соответственно. Влияние на комбинированную экспозицию алектинібу и М4 был незначительный: снижение Cmax на 7 % и повышение AUCinf в 1, 36 раза. Учитывая влияние на комбинированную экспозицию алектинібу и М4, коррекция дозы препарата Алекенза®в разіодночасногозастосування с ингибиторами CYP3A4 не нужна. Рекомендуется проводить надлежащий мониторинг у пациентов, якіотримують сопутствующее лікуванняпотужнимиінгібіторами CYP3A4 (в том числе ритонавиром, саквинавиром, телитромицином, кетоконазолом, итраконазолом, вориконазолом, позаконазолом, нефазодоном и тому подобное) или вживаютьгрейпфрут или померанца.

Лекарственные средства, которые повышают рН в желудке

Во время применения многоразовых дозингибитора протонной помпиезомепразола, по 40 мг один раз в сутки, было продемонстрировано отсутствие клинически значимого влияния на комбинированную экспозицию алектиниба и М4. Поэтому коррекция дозы препарата Алекенза®в разіодночасногозастосування с ингибиторами протонной помпы или другими лекарственными средствами, которые повышают рН в желудке (например, антагонисты Н2-рецепторов или антацидные средства), не нужна.

Влияние транспортеров на фармакокинетику алектинібу

М4 является субстратом дляР-gp. Поскольку алектиніб інгібуєР-gp, не ожидается, что одновременное применение с інгібіторамиР-дрбуде иметь значимое влияние на экспозицию М4.

Влияние алектиниба на другие лекарственные средства

Субстраты P-gp

В условияхinvitroалектиниб и его основной метаболит М4 являются ингибиторами эфлюксного транспортера P-гликопротеина (р-gp). Таким образом, во времяодновременногопримененияалектинибута М4 могут повышатьсяплазменные концентрации субстратов P-gp. В течение времени применения препарата Алекенза® с субстратами P-gp (например дигоксином, дабигатрана этексилатом, топотеканом, сиролимусом, эверолимусом, нилотинибом и лапатинибом) рекомендуется проводить надлежащий мониторинг.

Субстраты БРРМЗ

В условияхinvitroалектиниб и М4 еингибиторами эфлюксного транспортера белкарезистентности рака молочной железы (БРРМЗ). Таким образом, в разіодночасногозастосуванняалектинібута М4 могут повышать плазменные концентрации субстратов БРРМЗ. В течение времени применения препарата Алекенза® с субстратами БРРМЗ (например, метотрексатом, митоксантроном, топотеканом и лапатинибом) рекомендуется проводить надлежащий мониторинг.

Субстраты CYP

В условияхinvitroалектиниб и М4 продемонстрировали слабое, зависящее от времени ингибирование CYP3A4, а алектиниб продемонстрировал слабое индуцирование CYP3A4 и СУР2В6 в терапевтических концентрациях.

Многократные дозы алектинібу 600 мг не влияли на экспозицию мидазолама (2 мг), чувствительного субстрата CYP3A4. Поэтому коррекция дозы субстратов СУР3А4у разіїходночасногозастосування не нужна.

Невозможно полностью исключить риск индуцирования CYP2В6nfферментів, что регулируются прегнан-Х-рецептором, кроме CYP3A4. Эффективность пероральных контрацептивов в случае их одновременного применения может быть снижена.

Особенности применения.

Интерстициальное заболевание легких (изл) / пневмонит

Во время проведения клинических исследований препарата Алекенза®сообщалось о случаях ІЗЛ/пневмонита (см. раздел «Побочные реакции»). Следует контролировать состояние пациентов относительно появления симптомов со стороны легких, которые свидетельствуют о развитии пневмонита. Применение препарата Алекенза®пациентам с диагностированным ІЗЛ/пневмонитом следует немедленно приостановить, а в случае если не выявлено других потенциальных причин возникновения ІЗЛ/пневмонита, лечение следует прекратить (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Гепатотоксичность

Во время проведения базовых клинических исследований препарата Алекенза®сообщалось о случаях повышения уровней аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ) более чем в 5 раз от ВГН, а также повышение уровня билирубина более чем в 3 раза от ВГН (см. раздел «Побочные реакции»). Большинство этих явлений возникало в течение первых 3 месяцев лечения. Во время базовых клинических исследований препарата Алекенза®сообщалось, что у трех пациентов с повышением уровней АСТ/АЛТ 3-4 степени наблюдалось поражение печени, вызванное применением препарата. Одновременное повышение уровня АЛТ или АСТ в 3 раза выше ВГН или больше и общего билирубина в 2 раза выше ВГН или больше нормального уровня щелочной фосфатазы наблюдалось у одного пациента, который получал лечение во время клинических исследований препарата Алекенза®.

Показатели функциональных проб печени, в частности уровни АЛТ, АСТ и общего билирубина, следует контролировать перед началом лечения, а далее – каждые 2 недели в течение первых 3 месяцев лечения. В дальнейшем, поскольку явления гепатотоксичности могут возникать позже, чем через 3 месяца, следует проводить мониторинг периодически, а у пациентов с повышенными уровнями аминотрансфераз и билирубина – чаще. В зависимости от степени тяжести побочных реакций применение препарата Алекенза®необходимо приостановить и возобновить в сниженной дозе или прекратить окончательно, как описано в таблице 2 (см. разделе «Способ применения и дозы»).

Тяжелая миалгия и повышение уровня креатинфосфокиназы (КФК)

Во время базовых клинических исследований препарата Алекенза®сообщалось о случаях миалгии и костно-мышечной боли, в частности 3 степени тяжести (см. раздел «Побочные реакции»).

Также во время базовых клинических исследований наблюдались случаи повышения уровня КФК, в частности 3 степени тяжести (см. раздел «Побочные реакции»). Среднее время до возникновения повышение уровня КФК 3 степени во время клинических исследований (NP28761, NP28673, BO28984) составил 14 дней.

Пациентам следует рекомендовать сообщать о любых случаях боли, чувствительности или слабости в мышцах неизвестной этиологии. Уровни КФК следует контролировать каждые две недели в течение первого месяца лечения и по клиническим показаниям у пациентов, которые сообщили о соответствующих симптомах. В зависимости от степени повышения уровня КФК, применение препарата Алекенза®необходимо приостановить, а затем возобновить в сниженной дозе (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Брадикардия

Во время применения препарата Алекенза®может возникать симптоматическая брадикардия (см. раздел «Побочные реакции»). Следует регулярно контролировать частоту сердечных сокращений и артериальное давление по клиническим показаниям. В случае развития асимптоматической брадикардии коррекция дозы препарата не нужна (см. раздел " способ применения и дозы»). Если у пациентов возникает симптоматическая брадикардия или угрожающие жизни эффекты, следует оценить сопутствующую терапию лекарственными средствами, которые способны вызвать брадикардию, а также антигипертензивными лекарственными средствами, а лечение препаратом Алекенза®следует откорректировать, как описано в таблице 2 (см. разделы«Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Перфорация желудочно-кишечного тракта

Сообщалось о случаях перфорации желудочно-кишечного тракта у пациентов с повышенным риском (например дивертикулит в анамнезе, метастазы в желудочно-кишечном тракте, одновременное применение лекарственного средства с известным риском перфорации желудочно-кишечного тракта), которые получали лечение алектинібом. Следует рассмотреть вопрос о прекращении применения алектинібу пациентам, у которых возникла перфорация желудочно-кишечного тракта. Пациенты должны быть проинформированы о признаках и симптомах перфорации желудочно-кишечного тракта, им следует рекомендовать обратиться к врачу в случае их появления.

Фотосенсибилизация

Во время применения препарата Алекенза®сообщалось о повышенной чувствительности к солнечному свету (см. раздел «Побочные реакции»). Пациентам следует рекомендовать избегать длительного воздействия солнечного света во время применения препарата Алекенза®, а также в течение по крайней мере 7 дней после прекращения лечения. Пациентам также следует рекомендовать пользоваться солнцезащитными средствами широкого спектра ультрафиолет А (УФА)/ультрафиолет В (УФВ) и бальзамом для губ (солнцезащитный фактор ≥ 50) для защиты от возможных солнечных ожогов.

Женщины репродуктивного возраста

Препарат Алекенза®может вызывать вредное влияние на плод в случае применения беременной женщине. Пациентам женского пола репродуктивного возраста, которые получают препарат Алекенза®, необходимо использовать эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение по крайней мере 3 месяцев после приема последней дозы препарата Алекенза®(см. разделы «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Непереносимость лактозы

Данное лекарственное средство содержит лактозу. Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, врожденной лактазной недостаточностью или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не следует применять это лекарственное средство.

Содержание натрия

Суточная доза препарата Алекенза® (1200 мг) содержит 48 мг натрия, что эквивалентно 2, 4% рекомендованного ВОЗ максимального уровня ежедневного приема (2 г) натрия для взрослых.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста

Женщинам репродуктивного возраста следует рекомендовать избегать беременности во время применения препарата Алекенза®. Пациенткам репродуктивного возраста, которые получают препарат Алекенза®, необходимо использовать высокоэффективные методы контрацепции во время лечения и в течение по крайней мере 3 месяцев после приема последней дозы препарата Алекенза®.

Беременность

Данные по применению препарата Алекенза®беременным женщинам отсутствуют или имеющиеся в ограниченном количестве. Учитывая успешный опыт механизм действия препарата Алекенза®, в разізастосуваннявагітній женщине он может иметь вредное влияние на плод. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность.

Пациентки, которые забеременели во время применения препарата Алекенза® или в течение 3 месяцев после приема последней дозы препарата Алекенза®, должны обратиться к своему врачу и быть предупреждены о возможном вредное влияние лечения на плод.

Кормление грудью

Неизвестно, попадаются ли алектиниб и его метаболиты в грудное молоко. Нельзя исключить риск для новорожденных/младенцев. Женщинам следует рекомендовать воздерживаться от грудного вскармливания во время применения препарата Алекенза®.

Фертильность

Исследования репродуктивной токсичности на животных с целью оценки влияния препарата Алекенза®не проводили. В исследованиях общей токсичности нежелательного влияния на мужские и женские половые органы не наблюдалось.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Препарат Алекенза®имеет незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Следует придерживаться осторожности во время управления автотранспортом и работы с другими механизмами, поскольку во время применения препарата Алекенза® у пациентов может наблюдаться симптоматическая брадикардия (например, синкопе, головокружение, артериальная гипотензия) или нарушение зрения (см. раздел «Побочные реакции»).

Способ применения и дозы.

Лечение препаратом Алекенза®следует начинать и проводить под наблюдением врача, который имеет опыт применения противоопухолевых лекарственных средств.

Следует использовать валидированный тестдляподтверждения-положительного НИРЛ. ALK‑позитивный статус НДРЛ следует установить до начала лечения препаратом Алекенза®.

Дозировка

Рекомендуемая доза препарата Алекенза®составляет 600 мг (четыре капсулы по 150 мг) 2 раза в сутки (общая суточная доза составляет 1200 мг) во время еды.

Начальная доза пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по Чайлдом–Пью) составляет 450 мг дважды в сутки во время еды (общая суточная доза составляет 900 мг).

Продолжительность лечения

Лечение препаратом Алекенза®следует продолжать до прогрессирования заболевания или до возникновения неприемлемой токсичности.

Пропущенная доза

В случае пропуска запланированного приема дозы препарата Алекенза®, пациенту следует принять эту дозу, если до приема следующей дозы осталось не менее 6 часов. Пациентам не следует принимать две дозы одновременно, чтобы компенсировать пропущенную дозу. В случае возникновения рвоты после приема препарата Алекенза®пациентам следует принимать следующую дозу в установленное время.

Коррекция дозы

Для контроля над развитием побочных реакций может возникнуть необходимость в снижении дозы препарата, временном приостановлении или окончательном прекращении лечения препаратом Алекенза®. Снижать дозу препарата Алекенза® следует постепенно-на 150 мг 2 раза в сутки, в зависимости от переносимости препарата. Следует окончательно прекратить лечение препаратом Алекенза® в случае непереносимости пациентом дозы 300 мг 2 раза в сутки.

Рекомендации по коррекции дозы приведены в таблицах 1 и 2.

Таблица 1Схема снижения дозы

Снижение дозы

Дозировка

Доза

600 мг 2 раза в сутки

Первое снижение дозы

450 мг 2 раза в сутки

Второе снижение дозы

300 мг 2 раза в сутки

Таблица 2Рекомендации по коррекции дозы в случае развития указанных побочных реакций (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»)

Степень согласно CTCAE

Лечение препаратом Алекенза®

ІЗЛ/пневмонит любой степени тяжести

Немедленно приостановить или окончательно прекратить применение препарата Алекенза®, если не выявлено других возможных причин возникновения ІЗЛ/пневмонита.

Повышение уровня АЛТ или АСТ ≥ 3 степени (в 5 раз выше ВМН) с повышением уровня общего билирубина в ≤ 2 раза выше ВМН

Временно приостановить лечение до восстановления показателей до исходного уровня или до ≤ 1 степени (в ≤ 3 раза выше ВГН), затем возобновить прием препарата в сниженной дозе (см. таблицу 1).

Повышение уровня АЛТ или АСТ ≥ 2 степени (в 3 раза выше ВГН) с повышением уровня общего билирубина в 2 раза выше ВГН в случае отсутствия холестаза или гемолиза

Окончательно прекратить лечение препаратом Алекенза®.

Брадикардіяа2 степени або3 степени (симптоматическая, может быть тяжелой степени и клинически значимая, показано медицинское вмешательство)

Временно прекратить лечение до исчезновения симптомов брадикардии (≤ 1 степени) или до восстановления частоты сердечных сокращений ≥ 60 уд/мин. Оценить сопутствующее применение лекарственных средств, которые могут вызвать брадикардию, а также антигипертензивных лекарственных средств.

Если было определено препарат сопутствующей терапии, что влияет на ЧСС, и его отменили или изменили дозировку, тогда следует возобновить лечение в предварительно применяемой дозе после исчезновения симптомов брадикардии (≤ 1 степени) или восстановления частоты сердечных сокращений до ≥ 60 уд/мин.

Если препарат сопутствующей терапии, что влияет на ЧСС, не было определено или его применение не было прекращено не было изменено дозировку, тогда следует возобновить лечение в сниженной дозе после исчезновения симптомов брадикардии (≤ 1 степени) или восстановления частоты сердечных сокращений до ≥ 60 уд/мин (см. таблицу 1).

Брадикардіяа4 степени (угрожающие жизни последствия, показано немедленное медицинское вмешательство)

Следует окончательно прекратить лечение, если не было определено другого препарата сопутствующей терапии, вызывающего брадикардию.

Если было определено препарат сопутствующей терапии, что вызывает брадикардию, и его отменили или изменили дозировку, тогда следует возобновить лечение в сниженной дозе (см. таблицу 1) после исчезновения симптомов брадикардии (≤ 1 степени) или восстановления частоты сердечных сокращений до ≥ 60 уд/мин и проводить частый мониторинг в соответствии с клиническими показаниями.

В случае рецидива следует окончательно прекратить лечение препаратом.

Повышение уровня КФК в 5 раз выше ВМН

Временно прекратить лечение до восстановления показателей до исходного уровня или до уровня КФК в ≤ 2, 5 раза выше ВГН, затем возобновить лечение в той же дозе.

Повышение уровня КФК в 10 раз выше ВМН или Повышение КФК в 5 раз выше ВМН во второй раз

Временно прекратить лечение до восстановления показателей до исходного уровня или до уровня КФК в ≤ 2, 5 раза выше ВГН, затем возобновить лечение в сниженной дозе, в соответствии с таблицей 1.

АЛТ – аланинаминотрансфераза; АСТ – аспартатаминотрансфераза; КФК – креатинфосфокіназа; СТСАЕ (общие критерии терминологии побочных явлений (Common Terminology Criteria for Adverse Events) Национального института онкологии США; ІЗЛ – интерстициальное заболевание легких; ВГН – верхняя граница нормы

аЧастота сердечных сокращений менее 60 ударов в минуту (уд/мин).

Особые группы пациентов

Нарушение функции печени

Коррекция начальной дозы пациентам с нарушением функции печени легкого (класс а по Чайлду–Пью) или среднего (класс В по Чайлду–пью) степени тяжести не требуется.

Начальная доза пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по Чайлдом–Пью) составляет 450 мг дважды в сутки (общая суточная доза составляет 900 мг) (см. раздел «Фармакологические свойства»). Всем пациентам с нарушением функции печени рекомендуется соответствующий мониторинг (в частности, маркеров печеночной функции), см. раздел «Особенности применения».

Нарушение функции почек

Коррекция дозы пациентам с нарушением функции почек легкой и средней степени не требуется. Применение препарата Алекенза®пациентам с нарушением функции почек тяжелой степени не исследовали. Однако, поскольку вывод алектинібу почками незначительное, коррекция дозы пациентам с нарушением функции почек тяжелой степени не нужна (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет)

Ограниченные данные по безопасности и эффективности применения препарата Алекенза®пациентам в возрасте от 65 лет не свидетельствуют о необходимости коррекции дозы для пациентов пожилого возраста (см. раздел «фармакологические свойства»). Данные относительно пациентов старше 80 лет отсутствуют.

Пациенты с большой массой тела ( 130 кг)

Хотя моделирование ФК препарата Алекенза®не свидетельствует о низкой экспозицию у пациентов с большой массой тела ( 130 кг), однако алектиніб распределяется в значительной степени и клинические исследования алектинібу проводили с участием пациентов с массой тела 36, 9-123 кг. Данные по применению пациентам с массой тела более 130 кг отсутствуют.

Способ применения

Препарат Алекенза®предназначен для перорального применения. Капсулы твердые следует глотать целыми, не открывать и не растворять их. Принимать их необходимо во время еды (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Дети

Безопасность и эффективность применения препарата Алекенза®детям и подросткам (в возрасте до 18 лет) не установлены. Данные отсутствуют.

Передозировка.

В случае передозировки необходимо тщательно контролировать состояние пациента и проводить общие поддерживающие мероприятия. Специфического антидота для препарата Алекенза®нет.

Побочные реакции.

Резюме профиля безопасности

Данные, приведенные ниже, отражают экспозицию препарата Алекенза® у 405 пациентов с ALK-положительным распространенным НДКРЛ, которые принимали участие в одном рандомизированном клиническом исследовании III фазы (BO28984) и в двух непорівняльних клинических исследованиях II фазы (NP28761, NP28673). Эти пациенты получали препарат в рекомендуемой дозе 600 мг два раза в сутки. В клинических исследованиях II фазы (NP28761, NP28673; N=253) средняя продолжительность экспозиции препарата Алекенза®составляла 11 месяцев. В исследовании BO28984 (ALEX; N=152) средняя продолжительность экспозиции препарата Алекенза®составляла 17, 9 месяца, тогда как средняя продолжительность экспозиции кризотинібу составляла 10, 7 месяца.

Наиболее частыми побочными реакциями (≥20 %) были запор (35 %), отеки (30 %, в частности периферические отеки, Отеки, генерализованный отек, отек век, периорбитальный отек, отек лица и локализованные отеки) тамиалгия (28 %, в частности, алгиятакистково-мышечная боль).

Перечень побочных реакций

В таблице 3 наведенопобічні реакции, щовиникали у пациентов, которые получали препарат Алекенза® уходідвох клинических исследований II фазы (NP28761, NP28673) и одногоклінічногодослідження III фазы (BO28984; ALEX), а также в постмаркетинговый период.

Побочные реакции, приведенные в таблице 3, представлены по классам систем органов и категориями частоты, определенным по следующим критериям: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10 000). В каждом классе системы органов нежелательные эффекты представлены в порядке уменьшения их частоты.

Таблица 3. Побочные реакции, о которых сообщалось во время проведения клинических исследований препарата Алекенза®(NP28761, NP28673, BO28984; N=405) и во время постмаркетингового периода.

Класс системы органов

Алекенза®

N=405

Все ступени

(%)

Категория частоты (все ступени)

Ступени 3-4

(%)

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Анемія1)

17

Очень часто

3, 0

Нарушения со стороны нервной системы

Дисгевзія2)

5, 2

Часто

0, 2

Нарушения со стороны органов зрения

Нарушение зору3)

8, 6

Часто

0

Кардиологические нарушения

Брадикардія4)

8, 9

Часто

0

Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения

Интерстициальное заболевание легких/пневмонит

0, 7

Нечасто

0, 2

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Запор

35

Очень часто

0

Тошнота

19

Очень часто

0, 5

Диарея

16

Очень часто

0, 7

Рвота

11

Очень часто

0, 2

Стоматит5)

3, 0

Часто

0

Нарушения со стороны гепатобилиарной системы

Повышенный уровень білірубіну6)

18

Очень часто

3, 2

Повышенный уровень АСТ

15

Очень часто

3, 7

Повышенный уровень АЛТ

14

Очень часто

3, 7

Повышенный уровень щелочной фосфатазы**

6, 2

Часто

0, 2

Поражение печени, вызванное применением препарату7)

0, 7

Нечасто

0, 7

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки

Сыпь 8)

18

Очень часто

0, 5

Фотосенсибилизация

9, 1

Часто

0, 2

Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани

Міалгія9)

28

Очень часто

0, 7

Повышенный уровень креатинфосфокиназы в крови

10

Очень часто

3, 2

Нарушения со стороны почек и мочевыделительной системы

Повышенный уровень креатинина в крови

7, 2

Часто

0, 7*

Острое поражение почек

1, 0

Часто

1, 0*

Общие нарушения и реакции в месте введения

Набряки10)

30

Очень часто

0, 7

Обследование

Увеличение массы тела

12

Очень часто

0, 7

* Включает один случай 5 степени тяжести

** Повышенный уровень щелочной фосфатазы наблюдалось в постмаркетинговом периоде и вбазовихдослідженняхІІ таІІІфази.

1) включает случаи анемии и снижение уровня гемоглобина

2) включает случаи дисгевзии и гипогевзии

3) включает случаи нечеткости зрения, нарушения зрения, плавающие помутнения склистоготила, снижение остроты зрения, астенопию и диплопию

4)включает случаи брадикардии и синусовой брадикардии

5)включает случаи стоматита и образование язв в ротовой полости

6)включает случаи повышенного уровня билирубина в крови, гипербилирубинемии и повышенного уровня конъюгированного билирубина

7) в частности, сообщалось о такой побочной реакции (согласно meddra), как поражение печени, вызванное применением препарата; а также однопациента зафиксировано повышение уровней АСТ и АЛТ 4 степени, у которого поражение печени, вызванное применением препарата, было подтверждено биопсией печени

8) в частности, осадки сыпи, макуло-папулезной сыпи, акнеиформного дерматита, эритемы, генерализованной сыпи, папулезной сыпи, зудящей сыпи, макулезной сыпи и эксфолиативной сыпи

9) включает случаи миалгии и костно-мышечной боли

10) включает случаи периферических отеков, отеков, генерализованного отека, отека век, периорбитального отека, отека лица и локализованных отеков

Описание отдельных побочных реакций

Профиль безопасности препарата Алекенза®загаломзалишавсянезміненим в ходе базовихклінічнихдослідженьІІІ фазы BO28984 (ALEX)и II фазы (NP28761, NP28673).

Интерстициальное заболевание легких (изл) / пневмонит

У пациентов, получавших лечение препаратом Алекенза®, возникали изл / пневмонит тяжелой степени. Во время проведения клинических исследований (NP28761, NP28673, BO28984) в 1 из 405 пациентов, которые получали препарат Алекенза® (0, 2 %), наблюдалось ІЗЛ 3 степени. Это явление привело к прекращению лечения препаратом Алекенза®. Уклінічному исследовании III фазы BO28984 ІЗЛ/пневмонита 3 и 4 степени у пациентов, которые получали препарат Алекенза®, не наблюдали, в отличие от 2 % пациентов, которые получали кризотиніб. Летальных исходов изл во время клинических исследований не было. Следует контролировать состояние пациентов относительно появления симптомов со стороны легких, которые указывают на пневмонит (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Гепатотоксичность

Во время проведения клинических исследований (NP28761, NP28673, BO28984) два пациенты с повышением уровней АСТ/АЛТ 3-4 степени имели поражение печени, вызванное применением препарата, которое булопідтвердженебіопсієюпечінки. Кроме того, у одного пациента наблюдалось поражение печени 4 степени, вызванное применением препарата. В двух из цихвипадківцепризвело к прекращению лечения препаратом Алекенза®. У пациентов, получавших препарат Алекенза®под часклинических исследований (NP28761, NP28673, BO28984), наблюдались такие побочные реакции, как повышение уровней АСТ и АЛТ (15% и 14% соответственно). Большинство этих явлений были 1 и 2 степени тяжести, а явления ≥ 3 степени наблюдались у 3, 7% пациентов. Побочные явления обычно возникали в течение первых 3 месяцев лечения, были, как правило, несталимитаминалиу разітимчасовогопризупиненнялікування препаратом Алекенза® (зафиксированы в 1, 5 % и 3, 0 % пациентов соответственно) абоу разізниженнядози препарата (2, 2 % и 1, 2 % соответственно). В 1, 2 % и 1, 5 % пациентов повышение уровней АСТ и АЛТ соответственно привело к прекращению лечения препаратом Алекенза®. Во время клінічногодослідженняІІІ фазы BO28984 повышение уровней АЛТ или АСТ 3 или 4 степени наблюдалось у 5% пациентов, которые получали препарат Алекенза®, по сравнению с 15 % и 11 % пациентов, которые получали кризотиніб.

Под часклінічних исследований (NP28761, NP28673, BO28984) повышение уровня билирубина как побочная реакция, наблюдалось у 18 % пациентов, которые получали препарат Алекенза®. Большинство явлений было 1 и 2 степени тяжести; явления 3 степени наблюдались у 3, 2% пациентов. Такие явления обычно возникали в течение первых 3 месяцев лечения, были, как правило, временными и большинство из них проходили в случае коррекции дозы препарата Алекенза®. В 5, 2% пациентов повышение уровня билирубина приводило к коррекции дозы препарата, а в 1, 5 % пациентов повышение уровня билирубина приводило к прекращению лечения препаратом Алекенза®. Под часклінічногодослідженняІІІ фазы BO28984 повышение уровня билирубина 3 или 4 ступенявиникало в 3, 3 % пациентов, которые получали препарат Алекенза®, по сравнению с отсутствием таких случаев у пациентов, которые получали кризотиніб.

Одновременное повышение уровней АЛТ или АСТ в три раза выше ВГН или больше и общего билирубина в два раза выше ВГН или більшезанормальних показниківлужної фосфатазы наблюдалось у одного пациента (0, 2 %), который получал лечение уходіклінічних дослідженьпрепарату Алекенза®.

У пациентов следует контролировать показатели функции печени, в частности АЛТ, АСТ и общеубилирубин, как указано в разделе«особенности применения», а также лечить такие состояния, как рекомендовано в разделе«способ применения и дозы».

Брадикардия

Во время проведения клинических исследований (NP28761, NP28673, BO28984)сообщалось о случаях брадикардии (8, 9 %) 1 или 2 степени у пациентов, получавших препарат Алекенза®. Явлений ≥ 3 степени тяжести не наблюдалось. У 66 из 365 пациентов (18 %), которых лечили препаратом Алекенза®, наблюдалось снижение частоты сердечных сокращений менее 50 ударов за минуту после применения препарата. Под часклинического исследования III фазы BO28984 снижение частоты сердечных сокращений менее 50 уд / мин после применения препарата наблюдалось у 15% пациентов, которых лечили препаратомалекенза®, по сравнению с 20% пациентов, получавших кризотиниб. Лечение пациентов, у которых наблюдается симптоматическая брадикардия, следует проводить согласно рекомендациям, которые приведены в разделах " способ применения и дозы» и «особенности применения». Ни один случай брадикардии не привел к прекращению лечения препаратом Алекенза®.

Тяжелая миалгия и повышение уровня КФК

Под часклінічних исследований (NP28761, NP28673, BO28984) повідомлялосяпро случаи миалгии (28 %), зокремаявища миалгии (22 %) и костно-мышечную боль (7, 4 %), у пациентов, которые получали препарат Алекенза®. Большинство явлений были 1 или 2 степени, а у трех пациентов (0, 7 %) наблюдались явления 3 степени. Коррекция дозы препарата Алекенза®из-за этих побочных явлений была необходима только для двух пациентов (0,5 %); лечение препаратом Алекенза® не было прекращено из-за этих явлений миалгии. Повышение уровня КФК возникало у 43 % из 362 пациентов, лабораторные данные которых по КФК имелись в клинических исследованиях (NP28761, NP28673, BO28984) с применением препарата Алекенза®. Частота повышения уровня КФК 3 степени наблюдалась у 3, 7% пациентов. Медиана времени до повышения КФК 3 степени составляла 14 дней в клинических исследованиях (NP28761, NP28673, BO28984). Коррекция дозы в связи с повышениемуровня КФК проводилась у 3,2% пациентов; прекращение лечения препаратом Алекенза®вследствие повышения уровня КФК не отмечалось. Во время клинического исследования ВО28984не сообщалось о тяжелой миалгии. Во время базовогоклінічногодослідженняІІІ фазы BO28984 (ALEX) повідомлялосяпро повышение уровня КФК 3 ступеняу 2, 6 % пациентов, которые получали препарат Алекенза®, и в 1, 3 % пациентов, которые получали кризотиніб; медиана времени до повышения уровня КФК 3 степени составляла 27, 5 дня и 369 дней соответственно.

Влияние на желудочно-кишечный тракт

Наиболее частыми побочными реакциями со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) были запор (35 %), тошнота (19 %), диарея (16 %) и рвота (11 %). Большинство этих явлений были легкой или средней степени; сообщали о такие явления 3 степени, как диарея (0, 7 %), тошнота (0, 5 %) и рвота (0, 2 %). Эти явления не приводили к прекращению лечения препаратом Алекенза®. Среднее время до возникновения запора, тошноты, диареи и/или рвоты во время клинических исследований (NP28761, NP28673, BO28984) составлял 21 день. Частота возникновения побочных явлений снижалась после первого месяца лечения. Во время клинического исследования III фазы BO28984 у одного пациента (0, 2 %) в группе лечения препаратом Алекенза®наблюдалась тошнота 4 степени, а частота тошноты, рвоты и диареи 3 и 4 степени в группе лечения кризотинібом составляла 3, 3 %, 3, 3 % и 2, 0 % соответственно.

Срок годности.

3 года

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке с целью защиты от света и влаги при температуре не выше 30оС. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 8 капсул твердых в блистере из трехслойной пленки и алюминиевой фольги. По 7 блистеров в картонной пачке, по 4 пачки в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Віадуктштрассе 33, 4051 Базель, Швейцария

Вурмісвег, 4303 Кайсераугст, Швейцария