АКТЕМРА концентрат 20 мг/мл

Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд

Rp

Форма выпуска и дозировка

Концентрат, 20 мг/мл
Раствор, 162 мг/0,9 мл

Концентрат, 20 мг/мл

Упаковка

Флакон 4 мл №1x1
Флакон 4 мл №4x1
Флакон 10 мл №1x1
Флакон 10 мл №4x1
Флакон 20 мл №1x1
Флакон 20 мл №4x1

Флакон 4 мл №1x1

Аналоги

Соответствующих аналогов не найдено

Классификация

Классификация эквивалентности

N/A

info

Действующее вещество

ТОЦИЛИЗУМАБ

Форма товара

Концентрат для приготовления раствора для инфузий

Условия отпуска

по рецепту

Rp

Регистрационное удостоверение

UA/13909/01/01

Дата последнего обновления: 19.01.2021

Общая информация

  • Срок действия регистрационного удостоверения: 30.12.2075
  • Состав: 1 мл концентрата содержит 20 мг тоцилизумабу; /1 флакон содержит 80 мг/4 мл или 200 мг/10 мл или 400 мг/20 мл тоцилизумабу
  • Торговое наименование: АКТЕМРА®
  • Условия отпуска: по рецепту
  • Условия хранения: Хранить при температуре от 2 до 8°С в оригинальной упаковке, в защищенном от света месте. Хранить в недоступном для детей месте. Не замораживать.
  • Фармакологическая группа: Иммуносупрессанты. Ингибиторы интерлейкина.

Упаковка

Флакон 4 мл №1x1

Инструкция

Warning icon

Данный перевод инструкции еще не прошел редакторскую проверку. Оригинальная инструкция на украинском языке доступна по ссылке: АКТЕМРА концентрат 20 мг/мл инструкция

Инструкция

длямедицинского применения лекарственного средства

Актемра®

(Actemra®)

Состав:

действующее вещество: tocilizumab;

1 мл концентрата содержит 20 мг тоцилизумабу;

1 флакон содержит 80 мг/4 мл или 200 мг/10 мл или 400 мг/20 мл тоцилизумабу;

вспомогательные вещества: полисорбат 80; сахароза; натрия гидрофосфат, додекагидрат; натрия дигидрофосфат, дигидрат; вода для инъекций.

Лекарственная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: жидкость от бесцветного до бледно-желтого цвета, от прозрачной до опалесцирующей.

Фармакотерапевтическая группа.

Иммуносупрессанты. Ингибиторы интерлейкина. Код АТХ L04А C07.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Тоцилизумаб-рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело к человеческому рецептору интерлейкина-6 (ИЛ-6) из подкласса иммуноглобулиновigg1, которые получают с помощью ДНК-технологии из клеток яичников китайского хомяка.

Тоцилизумаб селективно связывается и подавляет как растворимые, так и мембранные рецепторы ИЛ-6 (sIL-6R іmIL-6R). Продемонстрировано, что тоцилизумаб ингибирует sil-6R іmIL-6R-опосредованные сигналы. ИЛ-6 является многофункциональным провоспалительным цитокином, продуцируемым различными типами клеток, включая Т - и в-клетки, моноциты и фибробласты. ИЛ-6 вовлечен в различные физиологические процессы, такие как стимуляция секреции, активация Т-клеток, стимуляция продуцирования белков острой фазы в печени и стимуляция гемопоэза. ИЛ-6залучений в патогенез различных заболеваний, в том числе воспалительных заболеваний, остеопороза и новообразований.

Клиническая эффективность.

Ревматоидный артрит (РА)

Эффективность тоцилизумаба (как в монотерапии, так и в комбинации с метотрексатом (МТ) или заболевания-модифицирующими противовоспалительными препаратами (ЗМПП)) по уменьшению признаков и симптомов ревматоидного артрита изучалась в 5 рандомизированных вдвойне слепых многоцентровых клинических исследованиях.

Клинический ответ

Во всех исследованиях клинический эффект 20, 50 и 70 по критериям Американской коллегии ревматологов (АКР) через 6 месяцев отмечался статистически достоверно чаще при терапии тоцилізумабом в дозе 8 мг/кг, чем при терапии препаратами сравнения, независимо от наличия ревматоидного фактора, возраста, пола, расовой принадлежности, числа предшествующих курсов лечения или стадии заболевания. Ответ на терапию развивалась быстро (уже на второй неделе), усиливалась в течение всего курса лечения и сохранялась более 3 лет в открытых расширенных исследованиях, которые продолжаются.

Значительный клинический ответ

Через 2 года терапии тоцилизумабом / метотрексатом у 14% пациентов был достигнут значительный клинический ответ (АКР70 сохранялась в течение 24 недель и более).

Рентгенологическая оценка

У пациентов с ненадлежащим ответом на лечение метотрексатом проводилась рентгенологическая оценка торможения деструкции суставов. У 85 % пациентов (n=348), которые получали терапию тоцилізумабом/метотрексатом в течение одного года, не зарегистрировано прогрессирования деструкции суставов (изменение общего индекса Sharp на уровне нуля или меньше) по сравнению с 67 % пациентов, которые получали плацебо/метотрексат (n=290) (p≤0, 001). Этот результат сохранялся в течение 2 лет терапии (83%; n=353). У 93% пациентов (n=271) не наблюдалось прогрессирования деструкции суставов между 52-м и 104-м неделями терапии.

Показатели качества жизни

Все результаты лечения, о которых сообщалось, свидетельствовали об улучшении у пациентов, которые применяли тоцилізумаб (Опросник оценки состояния здоровья: Индекс инвалидизации –HAQ-DI), по шкале функциональной оценки терапии хронических заболеваний по показателю утомляемости –FACIT-F, а также по опроснику SF-36. У пациентов, которые получали тоцилізумаб, по сравнению с пациентами, которые получали ЗМПП, наблюдались клинически достоверные улучшения физической функции (по індексомHAQ-DI). Улучшение физической функции поддерживалось сроком до 2 лет. На 52-й неделе средние изменения в haq-DIстановили -0, 58 для группы тоцилизумаба 8 мг/кг + МТ по сравнению с -0, 39 для группы плацебо + МТ. Средние изменения уHAQ-DIзберігалися на 104-й неделе в группе тоцилизумабу 8 мг/кг + МТ (-0, 61).

Лабораторные показатели

Статистически значимое улучшение уровня гемоглобина наблюдалось на 24-й неделе лечения тоцилизумабом по сравнению с лечением ЗМПП (p< 0, 0001). Средний показатель уровня гемоглобина повышался на 2-й неделе лечения и оставался в пределах нормы до 24 недели.

Тоцилизумаб по сравнению с монотерапией адалимумабом.

В 24-недельном вдвойне слепом исследовании, в котором сравнивали монотерапию тоцилізумабом и монотерапию адалімумабом, принимали участие 326 пациентов с ревматоидным артритом, у которых наблюдалась непереносимость метотрексата или продолжения терапии метотрексатом считалось нецелесообразным (в том числе пациенты с неадекватным ответом на метотрексат). Пациенты в группе лечения тоцилизумабом получали тоцилизумаб в виде внутривенной инфузии в дозе 8 мг/кг каждые 4 недели плюс плацебо в виде подкожной инъекции каждые 2 недели. Пациенты в группе адалимумаба получали Адалимумаб в виде подкожной инъекции в дозе 40 мг каждые 2 недели плюс плацебо в виде внутривенной инфузии каждые 4 недели.

В группе лечения тоцилизумабом была достигнута значительно более высокая эффективность по уменьшению активности заболевания в течение 24-х недель (изменения das28 и 20, 50, 70 по критериям АКР) по сравнению с группой лечения адалимумабом.

Пациенты с ранним РА, которые ранее не получали лечение метотрексатом

В двухлетнем исследование с участием 1 162 пациентов с ранним РА от умеренного до тяжелой степени (средняя длительность заболевания ≤ 6 месяцев), которые ранее не получали лечения МТ, исследовали эффективность тоцилизумабу при внутривенном введении в дозе 4 или 8 мг/кг каждые 4 недели в комбинации с МТ или тоцилизумабу как монотерапии (8 мг/кг) и монотерапии МТ по уменьшению признаков, симптомов и скорости прогрессирования поражений суставов в течение 104-х недель. Первичная конечная точка (доля пациентов, у которых было достигнуто ремиссии поDAS28 (DAS28 < 2, 6 на 24-й неделе) была достигнута в существенно большей части пациентов в группе тоцилизумабу 8 мг/кг + МТ (44, 8%, p≤0, 0001) и в группе монотерапии тоцилізумабом (38, 7%, p≤0, 0001) по сравнению с группой монотерапии МТ (15%). Группа тоцилизумабу 8 мг/кг + МТ также продемонстрировала статистически значимые результаты в отношении ключевых вторичных конечных точек. Значительно большее количество ответов на терапию было продемонстрировано в группе монотерапии тоцилизумабом в дозе 8 мг / кг относительно всех вторичных конечных точек, включая рентгенологические конечные точки, по сравнению с группой монотерапии МТ.

Системный ювенильный идиопатический артрит

Эффективность тоцилизумабу в лечении активного системного ювенильного идиопатического артрита изучали в 12-недельном рандомизированном дважды слепом плацебо-контролируемом исследовании с параллельной группой.

Клинический эффект (улучшение по меньшей мере на 30 % по критериям АКР для системного ювенильного идиопатического артрита) на 12-й неделе и отсутствие лихорадки (температура тела не превышала ≥37, 5оС в течение предыдущих 7 дней) отмечались статистически достоверно чаще (р< 0, 0001) при терапии тоцилізумабом (у 85 % пациентов), чем при терапии плацебо (у 24, 3 % пациентов).

Клинический эффект (улучшение по меньшей мере на 30 %, 50 %, 70 %, 90 % по критериям АКР для системного ювенильного идиопатического артрита) отмечался статистически достоверно чаще (р< 0, 0001) при терапии тоцилізумабом (в 90, 7 %, 85, 3 %, 70, 7 %, 37, 3 % пациентов соответственно), чем при терапии плацебо (в 24, 3 %, 10, 8 %, 8, 1 %, 5, 4 % пациентов соответственно).

Системные проявления

Через 12 недель лечения в группе терапии тоцилизумабом лихорадка (температура тела не превышала ≥37, 5оС в течение предыдущих 14 дней) отсутствовала у 85% пациентов по сравнению с 21% пациентов, получавших плацебо.

Средняя скорректированная интенсивность боли по визуально-аналоговой шкале (ВАШ) через 12 недель лечения уменьшилась на 41 балл у пациентов, которые получали тоцилізумаб, по сравнению с уменьшением данного показателя на 1 балл у пациентов, которые получали плацебо (р< 0, 0001).

Снижение дозы / отмена кортикостероидов

Доза кортикостероидов была снижена по меньшей мере на 20 % у 17 пациентов (24 %), которые получали тоцилізумаб, по сравнению с 1 пациентом (3 %) группы плацебо, что не сопровождалось дальнейшим повышением активности заболевания по критериям АКР30для системного ювенильного идиопатического артрита или возникновением системных симптомов в течение 12 недель (р=0, 028). Снижение дозы кортикостероидов продолжалось у 44 пациентов, которые закончили принимать кортикостероиды перорально на 44-й неделе, при сохранении ответа по критериям АКР.

Показатели качества жизни

У пациентов, получавших тоцилизумаб, наблюдалось клинически достоверное (Р< 0, 0001) улучшение физической функции (по индексу chaq-DI) по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (77% и 19% соответственно).

Лабораторные показатели

У 50 из 75 (67 %) пациентов в группе тоцилизумабу начальные уровни гемоглобина были ниже нижней границы нормы. Увеличение показателя гемоглобина до пределов нормы через 12 недель наблюдалось у 40 (80 %) пациентов, получавших тоцилизумаб, по сравнению с 2 из 29 (7 %) пациентов группы плацебо (Р< 0, 0001).

Активный полиартикулярный ювенильный идиопатический артрит

Эффективность тоцилизумаба изучалась в исследовании WA19977 (которое состояло из трех частей), включая открытую расширенную фазу у детей с активным полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом. Первичной конечной точкой было количество пациентов с рецидивом по критериям АКР30 через 40 недель в отношении 16 недели. У 48 % пациентов (48, 1 %, 39/81), которые получали плацебо, развился рецидив, по сравнению с 25, 6 % (21/82) пациентов, которые получали тоцилізумаб. При этом разница была статистически значимой (р=0, 0024).

Фармакокинетика.

Ревматоидный артрит

Всасывание

Фармакокинетические параметры тоцилизумабу оценивали в популяционном фармакокінетичному анализе данных 1793 больных с ревматоидным артритом, которые получали инфузию тоцилизумабу (в дозе 4 мг/кг или 8 мг/кг) в течение 1 часа каждые 4 недели в течение 24 недель.

Для тоцилизумабу в дозе 8 мг/кг каждые 4 недели, характерны следующие показатели: расчетная средняя (± стандартное отклонение)AUC в равновесном состоянии – 38000 ± 13000 ч • мкг/мл, СміпіСмах – 15, 9 ± 13, 1 мкг/мл и 182 ± 50, 4 мкг/мл соответственно. Коэффициенты накопления дляAUC іСмах низкие: 1, 22 и 1, 06 соответственно. Коэффициент накопления был выше длясмип (2, 49), что ожидалось из-за нелинейного клиренса при низких концентрациях. Было достигнуто равновесное состояние после первого введения и через 8 и 20 недель дляСмах, AUC исмипответно.

AUC, cmin исмахтоцилизумаба росли с увеличением массы тела. При массе тела ≥100 кгпрогнозовані средние (± стандартное отклонение) равновесные AUC и Cmin и Смахтоцилізумабу составили 50000 ± 16800 мкг•ч/мл, 24, 4 ± 17, 5 мкг/мл и 226 ± 50, 3 мкг/мл соответственно, что превышает средние значения экспозиции в популяции пациентов (т. е. пациенты со всеми разновидностями массы тела).

Кривая доза-ответ для тоцилизумабу выравнивается при большей экспозиции, демонстрируя меньшую эффективность при каждом дальнейшем увеличении концентрации тоцилизумабу, то есть клинически значимого повышения эффективности не наблюдалось у пациентов, которых лечили тоцилізумабом в дозе > 800 мг. Таким образом, не рекомендуется применять как однократную инфузию тоцилизумабу в дозе, превышающей 800 мг на одну инфузию (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Распределение

У пациентов с ревматоидным артритом центральный объем распределения составляет 3, 72 л, периферический-3, 35 л, а объем распределения в равновесном состоянии составляет 7, 07 л.

Вывод

После внутривенного введения тоцилизумаб выводится из системного кровотока в два этапа. Общий клиренс тоцилизумаба зависит от концентрации и является суммой линейного и нелинейного клиренса. Линейный клиренс рассчитывался как параметр в популяционном фармакокинетическом анализе и составлял 9, 5 мл/ч. Нелинейный клиренс, зависящий от концентрации, имеет наибольшее значение при низких концентрациях тоцилизумабу. Как только происходит насыщение нелинейного клиренса в условиях высоких концентраций тоцилизумаба, клиренс главным образом определяется линейным клиренсом.

Период полувыведения (t1/2) зависит от концентрации. При равновесном состоянии, который был достигнут после применения дозы препарата 8 мг/кг каждые 4 недели, эффективный период полувыведения T1 / 2 снижался параллельно к снижению концентрации в интервале доз с 18 до 6 дней.

Линейность

Фармакокинетические параметры тоцилизумаба не изменяются в течение времени. Наибольшее дозозависимое увеличение определяется для доз 4 и 8 мг/кг каждые четыре недели. Запах увеличивается прямо пропорционально увеличению дозы. В равновесном состоянии расчетные показатели исмип были в 3, 2 и 30 раз выше при дозе 8 мг/кг по сравнению с дозой 4 мг/кг соответственно.

Системный ювенильный идиопатический артрит

Фармакокинетику тоцилизумабу оцінювалаи в популяционном фармакокінетичному анализе базы данных 140 пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом, получавших тоцилізумаб в дозе 8 мг/кг внутривенно каждые 2 недели (пациенты с массой тела ≥30 кг), 12 мг/кг внутривенно каждые 2 недели (пациенты с массой тела < 30 кг), 162 мг подкожно еженедельно (пациенты с массой тела ≥30 кг), 162 мг подкожно каждые 10 дней или каждые 2 недели (пациенты с массой тела < 30 кг).

Таблица 1

Расчетная медиана ± стандартное отклонение фармакокинетических параметров в равновесном состоянии после внутривенного введения пациентам с системным ювенильным идиопатическим артритом

Фармакокинетический параметр препарата Актемра®

8 мг/кг каждые 2 недели

при массе тела ≥ 30 кг

12 мг/кг каждые 2 недели

при массе тела < 30 кг

Cmax (мкг / мл)

256 ± 60, 8

274 ± 63, 8

Cmin (мкг / мл)

69, 7 ± 29, 1

68, 4 ± 30, 0

Cmean(мкг/мл)

119 ± 36

123 ± 36

Смахнакопичення

1, 42

1, 37

Сміпнакопичення

3, 20

3, 41

Смеапнакопичення или AUCτ*

2, 01

1, 95

*τ = 2 недели для режимов внутривенного введения

Cmean – средняя концентрация

После внутривенного введения примерно 90% равновесного состояния было достигнуто до недели 8 при режимах дозировки 12 мг/кг (масса тела < 30 кг) и 8 мг/кг (масса тела ≥ 30 кг) каждые 2 недели.

У пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом центральный объем распределения составлял 1, 87 л, периферический объем распределения – 2, 14 л, что приводило к объема распределения в равновесном состоянии – 4, 01 л. Линейный кліренсоцінювався как параметр популяционного фармакокинетического анализа и составил 5, 7 мл/час.

У пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом период полувыведения тоцилизумабу через 12 недель составляет около 16 дней для обеих весовых категорий пациентов (8 мг/кг для пациентов с массой тела ≥ 30 кг и 12 мг/кг для пациентов с массой тела < 30 кг).

Активный полиартикулярный ювенильный идиопатический артрит (пюиа)

Фармакокинетика тоцилизумабу у пациентов с поліартикулярним ювенильным идиопатическим артритом определялась в популяционном фармакокінетичному анализе, который включал 237 пациентов, которые получали лечение тоцилізумабом в дозе 8 мг/кг внутривенно каждые 4 недели (пациенты с массой тела ≥30 кг), 10 мг/кг внутривенно каждые 4 недели (пациенты с массой тела < 30 кг), 162 мг подкожно каждые 2 нед (пациенты с массой тела ≥30 кг) или 162 мг подкожно каждые 3 недели (пациенты с массой тела < 30 кг).

Таблица 2

Расчетная медиана ± стандартное отклонение фармакокинетических параметров в равновесном состоянии после внутривенного введения пациентам с пюиа

Фармакокинетический параметр препарата Актемра®

8 мг/кг каждые 4 недели

при массе тела ≥ 30 кг

12 мг/кг каждые 4 недели

при массе тела < 30 кг

Cmax (мкг / мл)

183 ± 42, 3

168 ± 24, 8

Cmin (мкг / мл)

6, 55 ± 7, 93

1, 47 ± 2, 44

Cmean(мкг/мл)

42, 2 ± 13, 4

31, 6 ± 7, 84

Смахнакопичення

1, 04

1, 01

Сміпнакопичення

2, 22

1, 43

Смеапнакопичення или AUCτ*

1, 16

1, 05

*τ = 4 недели для режимов внутривенного введения

Cmean – средняя концентрация

После внутривенного введения примерно 90% равновесного состояния было достигнуто до 12 недели при дозировке 10 мг/кг (масса тела < 30 кг) и до недели 16 при дозировке 8 мг/кг (масса тела ≥ 30 кг).

Период полувыведения тоцилизумабу у пациентов с активным поліартикулярним ювенильным идиопатическим артритом в течение интервала дозирования в равновесном состоянии составляет около 16 дней для обеих весовых категорий пациентов (8 мг/кг для пациентов с массой тела ≥30 кг и 10 мг/кг для пациентов с массой тела < 30 кг).

Фармакокинетика в особых клинических группах

Пациенты с печеночной недостаточностью: фармакокинетика тоцилизумаба у пациентов с печеночной недостаточностью не изучалась.

Пациенты с почечной недостаточностью: фармакокинетика тоцилизумаба у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась. У большинства пациентов, которые учитывались при популяционном фармакокинетическом анализе была нормальная функция почек или нарушение функции почек легкой степени тяжести (клиренс креатинина по формуле Кокрофта-Голта< 80 мл/мин и ≥50 мл/мин), что не влияло нафармакокінетику тоцилизумабу.

Пол, раса, возраст: популяционный фармакокинетический анализ пациентов с ревматоидным артритом показал, что возраст, пол и раса не влияют на фармакокинетику тоцилизумабу.

Клинические характеристики.

Показания.

Ревматоидный артрит

Актемра®в комбинации с метотрексатом показана для:

- лечение тяжелого, активного и прогрессирующего ревматоидного артрита у взрослых, ранее не получавших лечение метотрексатом;

- лечение ревматоидного артрита со средней или высокой степенью активности у взрослых, у которых наблюдалась ненадлежащая ответ или непереносимость предшествующей терапии одним или более заболевания-модифікуючим противовоспалительным препаратом или антагонистом фактора некроза опухоли.

Таким пациентам препарат Актемра®можно назначать как монотерапию в случае непереносимости метотрексата или если продолжение лечения метотрексатом является неуместным. При назначении в комбинации с метотрексатом препарат Актемра®тормозит прогрессирование деструктивных изменений в суставах по рентгенологическим данным и улучшает физическую функцию.

Системный ювенильный идиопатический артрит

Лечения активного системного ювенильного идиопатического артрита у больных в возрасте от 2 лет, у которых наблюдалась ненадлежащая ответ на предшествующую терапию нестероидными противовоспалительными средствами и системными кортикостероидами. Препарат Актемра®можно назначать и как монотерапию (в случае непереносимости метотрексата или если лечение метотрексатом является неуместным), и в комбинации с метотрексатом.

Полиартикулярный ювенильный идиопатический артрит

Лечение активного полиартикулярного ювенильного идиопатического артрита в комбинации с метотрексатом (положительный или отрицательный ревматоидный фактор или расширенный олигоартрит) у пациентов в возрасте от 2 лет, у которых наблюдалась ненадлежащая ответ на предыдущую терапию метотрексатом. Препарат Актемра®можно назначать и как монотерапию (в случае непереносимости метотрексата или если продолжение терапии метотрексатом является неуместным), и в комбинации с метотрексатом.

Противопоказания.

Гиперчувствительность к тоцилизумабу или к любому другому компоненту препарата. Активные, тяжелые инфекции (см. раздел «Особенности применения»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследования взаимодействия проводились только у взрослых пациентов.

Популяционный фармакокинетический анализ не выявил влияния метотрексата, нестероидных противовоспалительных препаратов или кортикостероидов на клиренс тоцилизумабу.

Одновременное однократное введение тоцилизумабу в дозе 10 мг/кг и метотрексата в дозе 10 – 25 мг 1 раз в неделю существенно не влияло на экспозицию метотрексата.

Поскольку образование печеночных сур450 изоферментов подавляется под влиянием цитокинов (например ИЛ-6, который стимулирует хроническое воспаление), при проведении терапии средствами, которые ингибируют действие цитокинов (в частности, тоцилизумабом), экспрессия изоферментовсур450 может быть нарушена.

В исследованияхinvitro, проведенных на культуре гепатоцитов человека, было показано, что ИЛ-6 вызывает снижение экспрессии ферментов CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4. Применение тоцилизумаба нормализует экспрессию этих изоферментов.

Концентрация симвастатина (субстрат CYP3A4) через 1 неделю после однократного введения тоцилизумаба у пациентов с РА снижалась на 57% относительно аналогичной или несколько повышенной концентрации симвастатина у здоровых добровольцев.

В начале или при завершении курса терапии препаратом Актемра®необходимо тщательно наблюдать за пациентами, которые получают индивидуально подобранные дозы лекарственных средств, которые метаболизируются с помощью ізоферментівСУР450 3A4, 1A2 или 2C9 (например, метилпреднизолон, дексаметазон (с вероятностью развития синдрома отмены пероральных глюкокортикоидов), аторвастатин, блокаторы кальциевых каналов, теофиллин, варфарин, фенпрокоумон, фенитоин, циклоспорин или бензодиазепины), поскольку для обеспечения терапевтического действия этих препаратов может возникнуть потребность в повышении их дозы. Учитывая длительныйt1 / 2препарата Актемра®, его влияние на активностьсур450 ферментов может сохраняться в течение нескольких недель после прекращения терапии.

Особенности применения.

С целью улучшения отслеживаемости биологических лекарственных средств торговое название и номер серии примененного препарата должно быть четко указано в медицинской документации пациента.

Инфекции. У пациентов, получающих иммуносупрессивные средства, в том числе тоцилизумаб, наблюдались случаи серьезных инфекций (иногда с летальным исходом) (см. раздел «Побочные реакции»). Противопоказано начинать лечение препаратом Актемра®пациентам с активными инфекционными заболеваниями. При развитии серьезных инфекций терапию препаратом Актемра® следует прекратить до устранения инфекции(см. раздел «Побочные реакции»). Медицинским специалистам следует соблюдать осторожность при применении препарата Актемра®пациентам с рецидивирующими или хроническими инфекциями в анамнезе, а также в случае наличия сопутствующих заболеваний, способствующих развитию инфекций (дивертикулит, сахарный диабет и интерстициальное заболевание легких).

Следует особенно внимательно наблюдать за больными с целью раннего выявления серьезных инфекционных заболеваний у пациентов с умеренным или тяжелым ревматоидным артритом или пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом или полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом, которые получают биологические препараты, поскольку симптомы острого воспаления могут быть стертыми из-за угнетения реакции острой фазы. Следует учитывать влияние тоцилизумабу на С-реактивный белок, нейтрофилы, симптомы и признаки инфекций при оценке возможности развития инфекции у пациента. Пациентов и родителей/опекунов детей с системным ювенильным идиопатическим артритом или поліартикулярним ювенильным идиопатическим артритом следует проинформировать о необходимости немедленного обращения к врачу при возникновении любых симптомов, свидетельствующих о появлении инфекции, с целью своевременной диагностики и назначения необходимого лечения.

Туберкулез. Перед назначением препарата Актемра® как и при назначении других биологических препаратов для лечения ревматоидного артрита и системного ювенильного идиопатического артрита и полиартикулярного ювенильного идиопатического артрита, необходимо провести предварительное обследование пациентов на наличие латентного туберкулеза. При обнаружении латентного туберкулеза необходимо провести стандартный курс антимикобактериальной терапии перед началом лечения препаратом Актемра®. Врачам следует помнить о риске ложноотрицательных результатов туберкулинового кожного теста и результатов интерферон – гамма–туберкулинового анализа крови, особенно у тяжелобольных пациентов и пациентов с иммунодефицитом.

Пациентов следует проинструктировать, что в случае появления признаков/симптомов (в том числе персистирующего кашля, истощения/потери массы тела, субфебрильной температуры тела), которые могут свидетельствовать о развитии туберкулезной инфекции, во время или после терапии препаратом Актемра® следует обратиться к врачу.

Реактивация вирусных инфекций. При применении биологических препаратов для лечения РА наблюдалась реактивация вирусных инфекций (например гепатита В). Пациенты, которые имели положительный результат при скрининговом обследовании на гепатит, не включались в клинические исследования препарата Актемра®.

Осложнения дивертикулита. У пациентов с ревматоидным артритом, получавших лечение препаратом Актемра® сообщалось о случаях перфорации дивертикула как осложнения дивертикулита (см. раздел «Побочные реакции»). Тоцилизумаб следует применять с осторожностью пациентам с язвенным поражением органов желудочно-кишечного тракта или дивертикулитом в анамнезе. Пациенты с признаками, которые потенциально указывают на осложненный дивертикулит (боль в животе, кровотечение и/или непонятные изменения ритма дефекации, сопровождающиеся повышением температуры), должны быть немедленно обследованы с целью раннего выявления дивертикулита, который может быть ассоциирован с перфорацией желудочно-кишечного тракта.

Реакции гиперчувствительности. При инфузии препарата Актемра®наблюдались серьезные реакции гиперчувствительности (см. раздел «Побочные реакции»). Такие реакции могут быть более серьезными и потенциально летальными у пациентов, у которых уже отмечались реакции гиперчувствительности во время предыдущих инфузий, даже если они получали премедикацию стероидами и антигистаминными средствами. Для немедленного применения должен быть доступен весь комплекс мероприятий, необходимых для лечения анафилактической реакции в случае ее возникновения во время введения тоцилизумабу. При возникновении анафилактической реакции или другой серьезной реакции гиперчувствительности/серьезной инфузионной реакции введение тоцилизумаба следует немедленно прекратить и отменить лечение тоцилизумабом.

Активные заболевания печени и печеночная недостаточность. Терапия препаратом Актемра®, особенно одновременно с метотрексатом, может быть ассоциирована с повышением активности печеночных трансаминаз, поэтому следует быть осторожным в отношении пациентовс активными заболеваниями печени или с печеночной недостаточностью (см. разделы «Способ применения и дозы», «Побочные реакции»).

Повышение активности печеночных трансаминаз. В клинических исследованиях применение тоцилизумабу часто наблюдалось транзиторное или периодическое, легкое или умеренное повышения активности печеночных трансаминаз без признаков печеночной недостаточности (см. раздел «Побочные реакции»).

Добавление потенциально гепатотоксичных препаратов (метотрексата) к тоцилизумабу приводило к увеличению частоты подобного повышения ферментов. При наличии клинических показаний необходимо рассмотреть вопрос о проведении других исследований функций печени, включая определение уровня билирубина.

Следует соблюдать осторожность при решении вопроса о начале лечения препаратом Актемра®пациентов с показателем АЛТ/АСТ превышает верхнюю границу нормы (ВГН) более чем в 1, 5 раза. Терапия не рекомендуется при начальном показателе АЛТ / АСТ, который превышает ВМН более чем в 5 раз.

У больных на ревматоидный артрит необходимо мониторировать уровни АЛТ и АСТ каждые 4 – 8 недель в течение первых 6 месяцев лечения с последующим проведением контроля каждые 12 недель. Рекомендации по дозировке препарата в зависимости от активности печеночных трансаминаз представлены в разделе «способ применения и дозы». При повышении уровней АЛТ или АСТ в 3 – 5 раз выше ВМН, подтвержденном повторными тестами, лечение препаратом следует прервать.

У пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом и полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом уровни АЛТ и АСТ следует мониторировать во время Второй инфузии, а в дальнейшем в соответствии с клинической практикой (см. раздел «способ применения и дозы»).

Отклонения со стороны крови. После лечения тоцилизумабом в дозе 8 мг / кг в комбинации с метотрексатом отмечалось уменьшение количества нейтрофилов и тромбоцитов (см. раздел «Побочные реакции»). У пациентов, ранее получавших лечение антагонистами фактора некроза опухоли, может быть повышен риск развития нейтропении.

У пациентов с абсолютным числом нейтрофилов (АЧН) ниже2× 109 / л, которые ранее не получали лечение препаратом Актемра®, начинать лечение препаратом не рекомендуется. Следует проявлять осторожность при рассмотрении вопроса о начале лечения препаратом Актемра®пациентов с низким уровнем тромбоцитов(то есть при количестве тромбоцитов ниже 100 × 103/мкл). Не рекомендуется продолжать лечение пациентов с АЧН < 0, 5× 109/л или количество тромбоцитов < 50× 103/мкл.

Тяжелая нейтропения может быть связана с увеличением риска возникновения серьезных инфекционных заболеваний, хотя по данным клинических исследований, в которых изучался препарат Актемра® на данный момент не было установлено четкой связи между уменьшением количества нейтрофилов и случаями развития серьезных инфекционных заболеваний.

У пациентов с ревматоидным артритом количество нейтрофилов и тромбоцитов следует проверять каждые 4 – 8 недель с момента начала лечения препаратом Актемра® и в дальнейшем-в соответствии со стандартной клинической практикой. Рекомендации по коррекции дозы с учетом уровня АЧН и количество тромбоцитов приведены в разделе «Способ применения и дозы».

У пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом и полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом количество нейтрофилов и тромбоцитов следует проверять во время Второй инфузии и в дальнейшем-в соответствии с надлежащей клинической практики.

Изменение показателей липидного обмена. Наблюдалосьповышение показателей липидного обмена(общего холестерина, ЛПНП, ЛПВП, триглицеридов) (см. раздел «Побочные реакции») у пациентов, якіотримувалитоцилізумаб. У большинства пациентов не отмечалось повышение индекса атерогенности, а повышенные уровни общего холестерина отвечали на применение гиполипидемических препаратов.

У больных ревматоидным артритом и больных насистемний ювенильный идиопатический артрит или полиартикулярний ювенильный идиопатический артрит необходимо оценивать показатели липидного обмена через 4 – 8 недель после начала терапии препаратом Актемра®. При ведении пациентов необходимо руководствоваться национальными рекомендациями по лечению гиперлипидемии.

Неврологические расстройства. Следует особенно внимательно наблюдать за больными с целью раннего выявления симптомов, которые, возможно, указывают на развитие демиелинизирующих заболеваний центральной нервной системы. В настоящее время способность тоцилизумабу вызывать демиелинизирующие заболевания центральной нервной системы неизвестна.

Злокачественные новообразования. У пациентов с ревматоидным артритом риск возникновения злокачественных новообразований повышается. Применение иммуномодулирующих лекарственных средств может повысить риск злокачественных новообразований.

Вакцинация. Не следует проводить иммунизацию живыми и живыми ослабленными вакцинами одновременно с лечением препаратом Актемра®, поскольку клиническая безопасность подобного сочетания не установлена. В рандомизированном открытом исследовании взрослые пациенты с ревматоидным артритом, получавшие лечение препаратом Актемра® и метотрексатом, были способны продемонстрировать эффективный ответ на 23-валентную противопневмококковую полисахаридную вакцину и анатоксин столбняка. Рекомендуется до начала лечения препаратом Актемра®всем пациентам, особенно пациентам с системным ювенильным идиопатическим артритом и полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом в случае возможности провести вакцинацию согласно действующему национальному календарю прививок. Следует придерживаться интервала (в соответствии с действующими рекомендациями по иммунизации пациентов, получающих лечение иммуносупрессивными средствами) между иммунизацией живыми вакцинами и началом терапии препаратом Актемра®.

Риск возникновения расстройств со стороны сердечно-сосудистой системы. Пациенты с ревматоидным артритом имеют повышенный риск возникновения нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы, и при наличии факторов риска (например, артериальной гипертензии, гиперлипидемии) их следует лечить в рамках обычного стандартного лечения.

Комбинированное применение с антагонистами фактора некроза опухоли. Опыт одновременного применения препарата Актемра® и антагонистов фактора некроза опухоли или любых других биологических препаратов для лечения пациентов с ревматоидным артритом абосистемным ювенильным идиопатическим артритом или полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом отсутствует. Не рекомендуется одновременно применять препарат Актемра® с другими биологическими препаратами.

Натрий. Актемра®содержит 1, 17 ммоль (или 26, 55 мг) натрия в пересчете на максимальную дозу 1200 мг, поэтому пациенты, которые находятся на диете, контролирует поступление натрия в организм, должны принять это во внимание. Дозы ниже 1025 мг препарата Актемра® содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг), то есть считаются свободными от натрия.

Системный ювенильный идиопатический артрит

Синдром активации макрофагов. Синдром активации макрофагов представляет собой серьезное угрожающее жизни состояние, которое может развиваться у пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом. В клинических исследованиях тоцилизумаб не изучали у пациентов в период возникновения синдрома активации макрофагов.

Утилизация неиспользованного препарата и препарата с просроченным сроком годности. Поступление препарата во внешнюю среду необходимо свести к минимуму. Препарат не следует выбрасывать в сточные воды и бытовые отходы. Для утилизации необходимо использовать так называемую систему сбора отходов»принаявності такой.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Отсутствуют соответствующие данные по применению препарата Актемра® в период беременности. Исследования у животных обнаружили повышенный риск спонтанных выкидышей/гибели эмбриона/плода при введении препарата в высоких дозах. Потенциальный риск для людей неизвестен. Женщинам репродуктивного возраста необходимо придерживаться эффективных методов контрацепции во время лечения и в течение 3 месяцев после завершения приема препарата.

Не следует применять препарат Актемра® в период беременности препарат следует назначать только в случае крайней необходимости.

Кормление грудью

Неизвестно, проникает ли препарат Актемра® в грудное молоко человека. Проникновение тоцилизумаба в грудное молоко животных не исследовалось. Решение о продлении/прекращении кормления грудью или продолжении/прекращении лечения препаратом Актемра® следует принимать, учитывая пользу грудного вскармливания для ребенка и пользу лечения препаратом Актемра® для женщины.

Фертильность

Имеющиеся доклинические данные свидетельствуют об отсутствии влияния на фертильность во время лечения тоцилизумабом.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Актемра®имеет незначительное влияние на способность управлять автомобилем и работать с другими механизмами (см. раздел «Побочные реакции», головокружение).

Способ применения и дозы.

Лечение должен назначать специалист, который имеет опыт диагностики и лечения ревматоидного артрита, системного ювенильного идиопатического артрита или полиартикулярного ювенильного идиопатического артрита.

Ревматоидный артрит

Рекомендуемая доза составляет 8 мг / кг1разна 4 недели внутривенно капельно в течение не менее 1 часа. ПрепаратАктемра®следует розводитидо 100 мл стерильным 0, 9 % раствором натрия хлорида в асептических условиях.

Не рекомендуется увеличение дозы выше 800 мг на одну инфузию пациентам с массой тела более 100 кг (см. раздел «фармакокинетика»).

Доза выше1, 2 гне изучалась в клинических исследованиях.

Рекомендации по коррекции дозы при изменении лабораторных показателей (см. раздел " особенности применения»)

Повышение активности печеночных ферментов

Значение показателя

Коррекция лечения

Превышение ВМН * у> 1-3 раза

В случае необходимости следует провести коррекцию дозы одновременно назначенного метотрексата.

Пристойком повышении активности трансаминаз в этом диапазоне уменьшить дозу препарата Актемра® до 4 мг/кг или прервать лечение препаратом Актемра® до нормализации показателей аланинаминотрансферазы (АЛТ) или аспартатаминотрансферазы (АСТ).

Восстановить лечение препаратом в дозе 4 мг / кг или 8 мг / кг в соответствии с клинической необходимости.

Превышение ВМН в > 3 - 5 раз

(подтвержденное при повторном исследовании, см. раздел " Побочные реакции»)

Прервать лечение препаратом Актемра® до снижения показателя до уровня, превышающего ВГН менее чем в 3 раза; далее следовать рекомендациям для превышения ВГН в > 1 – 3 раза (см. выше).

Прекратить лечение препаратом Актемра® при устойчивом повышении показателя, который превышает ВМН более чем в 3 раза.

Превышение ВМН более чем в 5 раз

Прекратить лечение препаратом Актемра®.

* ВМН-верхний предел нормы

Низкое абсолютное число нейтрофилов (АЧН)

Пациентам, которые ранее не получали лечение препаратом Актемра®, начало терапии не рекомендуется при АЧН менее 2 × 109/л.

Значение показателя

(число клеток× 109 / л)

Коррекция лечения

АЧН > 1

Дозу не менять.

АЧН 0, 5 – 1

Прервать лечение препаратом Актемра®.

При повышении показателя до > 1 × 109/л возобновить лечение препаратом в дозе 4 мг/кг и повысить дозу до 8 мг/кг в соответствии с клинической необходимости.

АЧН < 0, 5

Прекратить лечение препаратом Актемра®.

Низкое число тромбоцитов

Значение показателя

(число клеток× 103 / мкл)

Коррекция лечения

50–100

Прервать лечение препаратом Актемра®.

При повышении показателя > 100 × 103/мкл возобновить лечение препаратом в дозе 4 мг/кг и повысить дозу до 8 мг / кг в соответствии с клинической необходимости.

< 50

Прекратить лечение препаратом Актемра®.

Системный ювенильный идиопатический артрит

Безопасность и эффективность применения препарата Актемра® для внутривенного введения детям в возрасте до 2 лет не установлены.

Рекомендуемая доза пациентам в возрасте от 2 лет с массой тела < 30 кг составляет 12 мг/кг 1 раз в 2 недели, пациентам с массой тела ≥30 кг – 8 мг/кг 1 раз в 2 недели внутривенно капельно в течение не менее 1 часа.

Пациентам с массой тела ≥30 кг препарат Актемра® следует разводить до 100 мл стерильным апирогенным 0,9% раствором натрия хлорида в асептических условиях.

Пациентам с массой тела < 30 кг препарат Актемра® следует разводить до конечного объема 50 мл стерильным апирогенным 0,9% раствором натрия хлорида в асептических условиях.

Дозу препарата следует рассчитывать при каждом назначении препарата на основе массы тела пациента. Изменение дозы препарата должно происходить только в случае соответствующего изменения массы тела пациента с течением времени.

Рекомендации по коррекции дозы при изменении лабораторных показателей (см. раздел " Побочные реакции»)

В случае необходимости рекомендуется провести коррекцию дозы или прекратить применение одновременно предназначенных метотрексата и/или других лекарственных средств и прервать применение тоцилизумабу к оценке клинической ситуации. Поскольку существует много сопутствующих заболеваний, которые могут повлиять на лабораторные показатели присистемному ювенильном идиопатическом артрите, решение о прекращении приема тоцилизумабу в результате отклонения лабораторных показателей от нормы должно базироваться на медицинской оценке состояния каждого пациента.

Повышение активности печеночных ферментов

Значение показателя

Коррекция лечения

Превышение ВМН * у > 1-3 раза

В случае необходимости провести коррекцию дозы одновременно назначенного метотрексата.

Пристійкому повышении активности трансаминаз в этом діапазоніслідперервати лечение препаратом Актемра® до нормализации показателей аланинаминотрансферазы (АЛТ) или аспартатаминотрансферазы (АСТ).

Превышение ВМН в > 3 - 5 раз

В случае необходимости провести коррекцию дозы одновременно назначенного метотрексата.

Прервать лечение препаратом Актемра® до снижения показателя до уровня, менее чем в 3 раза превышающего ВГН; далее следовать рекомендациям для превышения ВГН в > 1 – 3 раза (см. выше).

Превышение ВМН более чем в 5 раз

Прекратить лечение препаратом Актемра®.

Решение о прекращении лечения препаратом Актемра®пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом в результате отклонения лабораторных показателей от нормы должно базироваться на медицинской оценке состояния каждого пациента.

* ВМН-верхний предел нормы

Низкое абсолютное число нейтрофилов (АЧН)

Значение показателя

(число клеток× 109 / л)

Коррекция лечения

АЧН > 1

Дозу не менять.

АЧН 0, 5-1

Прервать лечение препаратом Актемра®.

При повышении показателя до > 1× 109/л возобновить лечение препаратом Актемра®.

АЧН < 0, 5

Прекратить лечение препаратом Актемра®.

Решение о прекращении лечения препаратом Актемра®пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом в результате отклонения лабораторных показателей от нормы должно базироваться на медицинской оценке состояния каждого пациента.

Низкое число тромбоцитов

Значение показателя

(число клеток× 103 / мкл)

Коррекция лечения

50–100

В случае необходимости провести коррекцию дозы одновременно назначенного метотрексата.

Прервать лечение препаратом Актемра®.

При повышении показателя > 100× 103 / мкл возобновить лечение препаратом Актемра®.

< 50

Прекратить лечение препаратом Актемра®.

Решение о прекращении лечения препаратом Актемра®пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом в результате отклонения лабораторных показателей от нормы должно базироваться на медицинской оценке состояния каждого пациента.

Уменьшение дозы тоцилизумаба не изучалось у больных системным ювенильным идиопатическим артритом.

Существующие данные подтверждают, что улучшение клинических показателей наблюдается в течение 6 недель от начала лечения препаратом Актемра®. Необходимо тщательно пересмотреть вопрос о продлении лечения пациентов, у которых отсутствуют признаки улучшения состояния здоровья в диапазоне проведенного лечения.

Полиартикулярный ювенильный идиопатический артрит

Безопасность и эффективность применения препарата Актемра® для внутривенного введения детям в возрасте до 2 лет не установлены.

Рекомендуемая доза препарата пациентам в возрасте от 2 лет составляет 8 мг/кг однократно каждые 4 недели для пациентов с массой тела ≥30 кг или 10 мг/кг однократно каждые 4 недели для пациентов с массой тела менее 30 кг. Доза препарата должна быть рассчитана при каждом назначении препарата, учитывая массу тела пациента. Изменение дозы препарата должно происходить только в случае соответствующего изменения массы тела пациента с течением времени.

В таблице ниже приведены отклонения лабораторных показателей от нормы, при которых рекомендовано прервать прием тоцилизумаба для пациентов с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом. В случае необходимости дозу сопутствующего метотрексата и/или других лекарственных средств необходимо изменить или прекратить прием этих препаратов и прервать прием тоцилизумабу к проведению клинической оценки ситуации. Поскольку существует много сопутствующих заболеваний, которые могут повлиять на лабораторные показатели при поліартикулярному ювенильном идиопатическом артрите, решение о прекращении приема тоцилизумабу в результате отклонения лабораторных показателей от нормы должно базироваться на медицинской оценке состояния каждого пациента.

Повышение активности печеночных ферментов

Значение показателя

Коррекция лечения

Превышение ВМН в> 1-3 раза

В случае необходимости провести коррекцию одновременно назначенного метотрексата.

При стойком повышении активности трансаминаз в этом діапазоніслідперервати лечение препаратом Актемра® к нормализации показателей АЛТ / АСТ.

Превышение ВМН в> 3-5 раз

В случае необходимости провести коррекцию одновременно назначенного метотрексата.

Прервать лечение препаратом Актемра® до снижения показателя до уровня, превышающего ВГН в < 3 раза; далее следовать рекомендациям для превышения ВГН в> 1-3 раза.

Превышение ВМН в> 5 раз

Прекратить лечение препаратом Актемра®.

Решение о прекращении приема препарата Актемра® для пациентов с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом в результате отклонения лабораторных показателей от нормы должно базироваться на медицинской оценке состояния каждого пациента.

Низкое абсолютное число нейтрофилов (АЧН)

Значение показателя

(число клеток× 109 / л)

Коррекция лечения

АЧН > 1

Дозу не менять.

АЧН 0, 5-1

Прервать лечение препаратом Актемра®.

При повышении показателя до > 1× 109/л возобновить лечение препаратом Актемра®.

АЧН < 0, 5

Прекратить лечение препаратом Актемра®.

Решение о прекращении приема препарата Актемра® для пациентов с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом в результате отклонения лабораторных показателей от нормы должно базироваться на медицинской оценке состояния каждого пациента.

Низкое число тромбоцитов

Значение показателей
(число клеток × 103 / мкл)

Коррекция лечения

50–100

В случае необходимости провести коррекцию дозы одновременно назначенного метотрексата.

Прервать лечение препаратом Актемра®.

При повышении числа тромбоцитов до > 100 × 103 / мкл возобновить лечение препаратом Актемра®.

< 50

Прекратить лечение препаратом Актемра®.

Решение о прекращении приема препарата Актемра® для пациентов с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом в результате отклонения лабораторных показателей от нормы должно базироваться на медицинской оценке состояния каждого пациента.

Снижение дозы тоцилизумаба в связи с отклонением лабораторных показателей от нормы не изучалось у пациентов с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом.

Существующие данные подтверждают, что улучшение клинических показателей наблюдается в течение 12 недель с начала лечения препаратом Актемра®. Необходимо тщательно пересмотреть вопрос о продлении лечения пациентов,у которых отсутствуют признаки улучшения состояния здоровья.

Дозировка в особых случаях.

Дети. Эффективность и безопасность применения тоцилизумаба детям в возрасте до 2 лет не изучались.

Пациенты пожилого возраста. Корректировать дозу не нужно пациентам пожилого возраста (≥65 лет).

Пациенты с почечной недостаточностью. Корректировать дозу не нужно пациентам с почечной недостаточностью легкой степени. Применение ацилизумаба пациентам с почечной недостаточностью умеренной и тяжелой степени не изучалось. Необходимо тщательно контролировать функцию почек у таких пациентов.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Применение препарата Актемра® не изучалось у пациентов с нарушением функции печени. Поэтому рекомендации по дозировке предоставить нельзя.

Приготовление раствора

Только раствор, представляющий собой прозрачную или опалесцирующую бесцветную или бледно-желтого цвета жидкость без видимых посторонних примесей, может быть использован для разбавления.

Для пациентов с ревматоидным артритом и пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом с массой тела ≥30 кг

1. Рассчитать количество препарата, необходимое для введения пациенту (из расчета 0, 4 мл на1 кг массы тела (0, 4 мл/кг)).

2. Из инфузионного флакона (пакета), содержащего 100 мл 0, 9 % раствора натрия хлорида (раствор должен быть стерильным и апірогенним), в асептических условиях отобрать одноразовым стерильным шприцем количество 0, 9 % раствора натрия хлорида, равную рассчитанной для введения количеству препарата Актемра®.

3. Вторым одноразовым стерильным шприцем в асептических условиях с флакона с препаратом Актемра® отобрать рассчитанное количество препарата и ввести его в инфузионный флакон (пакет) с 0, 9 % раствором натрия хлорида; в результате объем приготовленного раствора должен быть равным 100 мл.

4. Для перемешивания аккуратно перевернуть флакон (пакет) для предотвращения пенообразованию.

5. Перед введением необходимо осмотреть полученный раствор относительно отсутствия посторонних частиц или изменения окраски.

Приготовление раствора для пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом с массой тела < 30 кг

1. Рассчитать количество препарата, необходимое для введения пациенту (из расчета 0, 6 мл на1 кг массы тела (0, 6 мл/кг)).

2. Из инфузионного флакона (пакета), который содержит 50 мл 0, 9 % раствора натрия хлорида (раствор должен быть стерильным и апірогенним), в асептических условиях отобрать одноразовым стерильным шприцем количество 0, 9 % раствора натрия хлорида, равную рассчитанной для введения количеству препарата Актемра®.

3. Вторым одноразовым стерильным шприцем в асептических условиях с флакона с препаратом Актемра®отобрать рассчитанное количество препарата и ввести его в инфузионный флакон (пакет) с 0, 9 % раствором натрия хлорида; в результате объем приготовленного раствора должен быть равным 50 мл.

4. Для перемешивания аккуратно перевернуть флакон (пакет) для предотвращения пенообразованию.

5. Перед введением необходимо осмотреть полученный раствор относительно отсутствия посторонних частиц или изменения окраски.

Необходимо вводить только прозрачные или опалесцирующие бесцветные или бледно-желтого цвета растворы без видимых посторонних примесей.

Приготовление раствора для пациентов с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом с массой тела <

30 кг

1. Рассчитать количество препарата, необходимое для введения пациенту (из расчета 0, 5 мл на1 кг массы тела (0, 5 мл/кг)).

2. Из инфузионного флакона (пакета), который содержит 50 мл 0, 9 % раствора натрия хлорида (раствор должен быть стерильным и апірогенним), в асептических условиях отобрать одноразовым стерильным шприцем количество 0, 9 % раствора натрия хлорида, равную рассчитанной для введения количеству препарата Актемра®.

3. Вторым одноразовым стерильным шприцем в асептических условиях с флакона с препаратом Актемра®отобрать рассчитанное количество препарата и ввести его в инфузионный флакон (пакет) с 0, 9 % раствором натрия хлорида; в результате объем приготовленного раствора должен быть равным 50 мл.

4. Для перемешивания аккуратно перевернуть флакон (пакет) для предотвращения пенообразованию.

5. Перед введением необходимо осмотреть полученный раствор относительно отсутствия посторонних частиц или изменения окраски.

Необходимо вводить только прозрачные или опалесцирующие бесцветные или бледно-желтого цвета растворы без видимых посторонних примесей.

Правила хранения раствора

Препарат Актемра® в форме стерильного концентратудля раствора для инфузий не содержит консервантов.

Приготовленный (разведенный) инфузионный раствор препарата Актемра®физически и химически стабилен в 0, 9% растворе натрия хлорида в течение 24 часов при температуре 30°С.

С микробиологической точки зрения приготовленный раствор нужно использовать немедленно.

Если препарат не использовать сразу, то условия хранения приготовленного раствора являются ответственностью потребителя и не должны превышать24 часа при температуре от2 до 8°Си только в том случае, если приготовление раствора проводилось в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Дети.

Безопасность и эффективность применения препарата Актемра® детям в возрасте до 2 лет не установлены.

Передозировка.

Данные опередозировка препаратомАктемра®ограничены. При одной случайной передозировке в дозе 40 мг / кгноразовоу пациентаз множественной миеломой не было отмечено нежелательных реакций. Неотзначалось также серьезных нежелательных реакций нездоровых добровольцев, получавших одноразовопрепаратАктемра® в дозе до 28 мг/кг, хотя спостерігаласядозолімітуючанейтропенія.

Дети

Случаев передозировки у детей не наблюдалось.

Побочные реакции.

Клинические исследования

Побочные реакции на препарат, о которых сообщалось чаще всего (возникали у ≥5% пациентов, получавших монотерапию тоцилизумабом или комбинированную терапию тоцилизумабом и заболевания-модифицирующим противовоспалительным препаратом), были представлены инфекциями верхних дыхательных путей, назофарингитом, головной болью, артериальной гипертензией и повышенным уровнем АЛТ.

В большинстве случаев серьезные побочные реакции были представлены серьезными инфекциями, осложнениями дивертикулита, реакциями гиперчувствительности.

Ревматоидный артрит (РА)

Профиль безопасности тоцилизумабу изучался в 4 плацебо-контролируемых исследованиях (исследования фазы II, III, IV и V), в одном контролируемом исследовании с применением метотрексата (исследования фазы I) и в расширенных периодах этих исследований.

Вдвойне слепой контролируемый период в четырех исследованиях составил 6 месяцев (исследование фазы I, III, IV и V) и до 2 лет в одном исследовании (исследования фазы II). В дважды слепых контролируемых исследованиях 774 пациенты получали тоцилізумаб в дозе 4 мг/кг в комбинации с метотрексатом, 1870 пациентов получали тоцилізумаб в дозе 8 мг/кг в комбинации с метотрексатом или иными болезнь-модифицирующими противоревматическими препаратами и 288 пациентов получали монотерапию тоцилізумабом в дозе 8 мг/кг.

Исследуемая популяция длительного воздействия препарата включала всех пациентов, получивших хотя бы одну дозу тоцилизумабу как в дважды слепом контролируемом периоде исследований, так и в открытом расширенном периоде этих исследований. Из 4009 пациентов этой популяции 3577 получали лечение в течение не менее 6 месяцев, 3296 – не менее 1 года, 2806 – получали терапию не менее 2 лет и 1222 – в течение 3 лет.

Данные относительно побочных реакций, известных из клинических испытаний и/или послерегистрационного опыта применения препарата, спонтанных сообщений, литературных источников и неінтервенційних исследований, приведены ниже с использованием медицинского словаря для регуляторной деятельности (MedDRA) по классам систем органов и частоте возникновения: очень распространенные (≥1/10), распространенные (≥1/100 и < 1/10), нераспространенные (≥1/1000 и < 1/100), редко распространенные (> 1/10 000 и < 1/1000), очень редко распространенные (< 1/10000). В каждой группе по частоте возникновения побочные реакции представлены в порядке уменьшения их тяжести.

Инфекции и инвазии: очень распространены инфекции верхних дыхательных путей; распространенныефлегмоны, пневмония, инфекции, вызванныеHerpessimplex 1 типаиHerpeszoster; нераспространенныедивертикулит.

Со стороны ЖКТ: распространенныеязвы ротовой полости, гастрит, боли в животе; нераспространенныестоматит, язва желудка.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: распространенныевысыпания, зуд, крапивница.

Со стороны неврологической системы: распространенныеголовная боль, головокружение.

Исследование: распространенные – повышение уровня печеночных трансаминаз, увеличение массы тела, повышение уровня общего билирубина*.

Со стороны сосудов: распространенныеартериальная гипертензия.

Со стороны крови и лимфатической системы: распространенные – лейкопения, нейтропения, гипофибриногенемия.

Со стороны обмена веществ, метаболизма: очень распространенные-гиперхолестеринемия*; нераспространенныегипертриглицеридемия.

Общие расстройства: распространенные-периферические отеки, реакции гиперчувствительности.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: распространенные-кашель, одышка.

Со стороны органов зрения: распространенные-конъюнктивит.

Со стороны почек: нераспространенныенефролитиаз.

Со стороны эндокринной системы: нераспространенныегипотиреоз.

* В том числе повышение уровня показателя, полученное в рамках рутинного лабораторного мониторинга (см. текст ниже).

Ниже приведена дополнительная информация относительно отдельных нежелательных реакций.

Инфекции: по данным 6-месячных контролируемых исследований частота инфекций при введении тоцилизумаба в дозе 8 мг/кг в комбинации ззаболевания-модифицирующим противовоспалительным препаратом установила 127 случаев на 100 пациенто-лет по сравнению со 112 случаями на 100 пациенто-лет в группе пациентов, получавших плацебо в комбинации ззаболевания-модифицирующим противовоспалительным препаратом. Во всей исследуемой популяции общая частота инфекций составляла 108 на 100 пациенто-лет.

По данным 6-месячных контролируемых клинических исследований частота серьезных инфекций в группе пациентов, получавших препарат Актемра® в дозе 8 мг / кг в комбинации ззаболевания-модифицирующим противовоспалительным препаратом, составляла 5, 3 случая на 100 пациенто-лет по сравнению с 3, 9 случая на 100 пациенто-лет в группе пациентов, получавших плацебо в комбинации ззахворювання-модифицирующим противовоспалительным препаратом. При монотерапии препаратом Актемра® частота серьезных инфекций составляла 3, 6 случая на 100 пациенто-лет по сравнению с монотерапией метотрексатом (1, 5 случая на 100 пациенто-лет).

Во всей исследуемой популяции общая частота серьезных инфекций (бактериальных, вирусных, грибковых) составляла 4, 7 на 100 пациенто-лет. Были зарегистрированы такие серьезные инфекционные заболевания, некоторые с летальным исходом: активный туберкулез, который проявлялся легочными или внелегочными формами; инвазивные легочные инфекции, включая кандидоз, аспергиллез, кокцидиоидомикоз и пневмоцистную пневмонию; пневмония, флегмона, опоясывающий лишай, гастроэнтерит, дивертикулит, сепсис и бактериальный артрит. Сообщались случаи возникновения оппортунистических инфекций.

Интерстициальная болезнь легких. Нарушение функции легких может повышать риск развития инфекций. Существуют постмаркетинговые сообщения об интерстициальной болезни легких (включая пневмонит и легочный фиброз), некоторые заболевания имели летальные исходы.

Перфорации желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Во время проведения 6-месячных контролируемых исследований в группе пациентов, получавших препарат Актемра®, общая частота перфорации ЖКТ составляла 0, 26 события на 100 пациенто-лет. Во всей исследуемой популяции общая частота перфорации ЖКТ составляла 0, 28 события на 100 пациенто-лет. В основном случаи перфорации ЖКТ сообщались как осложнения дивертикулита, и включали разлитой гнойный перитонит, перфорацию нижних отделов ЖКТ, свищ и абсцесс.

Инфузионные реакции. Во время проведения 6-месячных контролируемых исследований нежелательные реакции, связанные с введением препарата (отдельные реакции, которые возникают во время введения

препарата или в течение 24 часов после введения), были выявлены у 6, 9 % пациентов, которые получали препарат Актемра® в дозе 8 мг/кг в комбинации ззахворювання-модифікуючим противовоспалительным препаратом, и в 5, 1 % пациентов, получавших плацебо +заболевания-модифицирующего противовоспалительный препарат. Нежелательными реакциями, которые отмечались во время введения препарата, в основном были эпизоды повышения артериального давления. Нежелательными реакциями, которые наблюдались в течение 24 часов после завершения введения препарата, были головная боль и реакции со стороны кожи (сыпь, крапивница). Эти реакции не приводили к ограничению терапии.

Частота анафилаксии (у 8 из 4009 пациентов, 0, 2 %) была в несколько раз выше у пациентов, которые получали препарат в дозе 4 мг/кг, чем у пациентов, получавших препарат в дозе 8 мг/кг. В контролируемых и открытых клинических исследованиях клинически значимые реакции гиперчувствительности, обусловленные введением препарата Актемра®, и требовавшие прекращения лечения, наблюдались у 56 из 4009 пациентов (1,4 %). В основном указанные реакции наблюдались в период между второй и пятой инфузией препарата Актемра® (см. раздел «Особенности применения»). О случае анафилактической реакции с летальным исходом во время лечения тоцилизумабом было сообщено после регистрации препарата (см. раздел «особенности применения»).

Иммуногенность. Антитела к тоцилизумабу были обнаружены у 46 из 2876 исследованных пациентов (1, 6 %) в 6-месячных контролируемых исследованиях. У 6 из них были отмечены клинически значимые реакции гиперчувствительности, которые привели к полной отмене лечения у 5 пациентов. У 30пациентов (1, 1 %) были обнаружены нейтрализующие антитела.

Изменение со стороны лабораторных показателей

Нейтрофилы. В 6-месячных контролируемых исследованиях уменьшение числа нейтрофилов ниже 1 × 109/л было отмечено у 3, 4 % пациентов, которым препарат Актемра® вводили в дозе 8 мг / кг в комбинации ззахворювання-модифицирующим противовоспалительным препаратом, по сравнению с менее чем 0, 1% пациентов, получавших плацебо в комбинации ззахворювання-модифицирующим противовоспалительным препаратом. Примерно в половине случаев снижение АЧН ниже 1 × 109/л возникал в пределах 8 недель после начала лечения. Об уменьшении числа нейтрофилов ниже 0, 5 × 109/л сообщалось у 0, 3 % пациентов, которые получали препарат Актемра® в дозе 8 мг / кг в комбинации ззаболевания-модифицирующим противовоспалительным препаратом. Сообщалось о развитии инфекций с нейтропенией.

Во всей контролируемой и всей исследуемой популяции картина и частота снижения числа нейтрофилов соответствовала результатам, зарегистрированным в 6-месячных контролируемых клинических исследованиях.

Тромбоциты. В 6-месячных контролируемых исследованиях снижение числа тромбоцитов ниже 100 × 103/мкл наблюдалось у 1, 7 % пациентов, получавших препарат Актемра® в дозе 8 мг / кг в комбинации ззахворювання-модифицирующим противовоспалительным препаратом, по сравнению с менее чем 1% пациентов, получавших плацебо в комбинации ззахворювання-модифицирующим противовоспалительным препаратом. Эти изменения не сопровождались развитием эпизодов кровотечений.

Во всей контролируемой и всей исследуемой популяции картина и частота снижения числа тромбоцитов соответствовала результатам, зарегистрированным в 6-месячных контролируемых клинических исследованиях.

Очень редко сообщалось о панцитопении, которая наблюдалась в постмаркетинговый период.

Повышение активности печеночных трансаминаз. В ходе проведения 6-месячных контролируемых клинических исследований транзиторное повышение активности АЛТ/АСТ (превышение ВГН более чем в 3 раза) наблюдалось у 2, 1 % пациентов, которые получали препарат Актемра® в дозе 8 мг / кг, и у 4, 9% пациентов, получавших метотрексат. Эти изменения возникли у 6, 5% пациентов, получавших препарат Актемра® в дозе 8 мг / кг в комбинации ззахворювання-модифицирующим противовоспалительным препаратом, и у 1, 5% пациентов, получавших плацебо в комбинации ззахворювання-модифицирующим противовоспалительным препаратом. Добавление к монотерапии тоцилизумабом препаратов, оказывающих потенциально гепатотоксическое действие (например метотрексата), приводило к увеличению частоты случаев повышения активности трансаминаз. Повышение активности АЛТ / АСТ, которое превышает ВМН более чем в 5 раз, наблюдалось у 0, 7% пациентов, получавших монотерапию препаратом Актемра®, и у 1, 4% пациентов, получавших препарат Актемра® в комбинации ззаболевания-модифицирующим противовоспалительным препаратом. При этом у большинства пациентов терапию препаратом Актемра® прекратили. Повышение активности печеночных трансаминаз не сопровождалось клинически значимым повышением уровня прямого билирубина, а также клиническими проявлениями гепатита или печеночной недостаточности. На протяжении вдвойне слепого контролируемого периода при рутинном лабораторном мониторинге частота повышения уровня непрямого билирубина выше верхней границы нормы у пациентов, которые получали тоцилізумаб в дозе 8 мг/кг в комбинации ззахворювання-модифікуючим противовоспалительным препаратомстановила 6, 2 %. В целом у 5, 8% пациентов наблюдалось повышение уровня непрямого билирубина от 1 до 2 раз выше верхней границы нормы и в 0, 4 % – более чем в 2 раза выше ВМН.

Во всей контролируемой и всей исследуемой популяции характер и частота повышения уровня АЛТ/АСТ соответствовала результатам, зарегистрированным в 6-месячных контролируемых клинических исследованиях.

Изменение показателей липидного обмена. В течение рутинного лабораторного мониторинга в 6-месячных контролируемых исследованиях при терапии препаратом Актемра® часто наблюдалось повышение показателей липидного обмена (общего холестерина, триглицеридов, ЛПНП и/или ЛПВП). Стойкое повышение показателя общего холестерина > 6, 2 ммоль/л наблюдалось у 24 % пациентов, а стойкое повышение показателя ЛПНП ≥4, 1 ммоль/л – у 15% пациентов.

Повышение уровня показателей липидного обмена эффективно корректировалось гиполипидемическими препаратами.

Во всей контролируемой и всей исследуемой популяции характер и частота повышения уровня показателей липидного обмена соответствовала результатам, зарегистрированным в 6-месячных контролируемых клинических исследованиях.

Злокачественные новообразования

Клинических данных недостаточно для оценки возможности развития злокачественных новообразований после применения тоцилизумабу. Долговременная оценка безопасности применения препарата продолжается.

Реакции со стороны кожи

Провипадкисиндрому Стивенса – Джонсона в постмаркетинговый период сообщалось очень редко.

Пациенты с системным ювенильным идиопатическим артритом и полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом

Данные по профилю безопасности тоцилизумаба у пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом и полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом описаны ниже. В целом нежелательные реакции на препарат у пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом и полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом были подобными таковым у пациентов с ревматоидным артритом.

Данные о побочных реакциях, которые были зарегистрированы у пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом и полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом, приведены ниже по категориям «Система – Орган – класс» и с указанием их частоты возникновения: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до < 1/10) или нечасто (≥1/1000 до < 1/100).

Инфекции и инвазии: очень часто: инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит.

Со стороны ЖКТ: часто: тошнота (у пациентов с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом), диарея.

Общие расстройства и реакции в месте введения: часто: инфузионные реакции1.

Со стороны нервной системы: очень часто: головная боль (у пациентов с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом); часто: головная боль (у пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом).

Лабораторные обследования: часто: повышение уровня печеночных ферментов (трансаминаз)у пациентов с поліартикулярним ювенильным идиопатическим артритом; очень часто: уменьшение числа нейтрофилов (у пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом); часто: уменьшение числа нейтрофилов (у пациентов с поліартикулярним ювенильным идиопатическим артритом); часто: уменьшение числа тромбоцитов (у пациентов с системным ювенильным ідіопатичном артритом), нечасто: уменьшение числа тромбоцитов (у пациентов с поліартикулярним ювенильным идиопатическим артритом); часто: увеличение уровня холестерина (у пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом), нечасто: увеличение уровня холестерина (у пациентов с поліартикулярним ювенильным идиопатическим артритом).

1инфузионные реакции у пациентов с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом включают, но не ограничиваются головной болью, тошнотой и гипотензией. Инфузионные реакции у пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом включают, но не ограничиваются высыпанием, крапивницей, диареей, эпигастральным дискомфортом, артралгией и головной болью.

Пациенты с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом

Профиль безопасности препарата® для внутривенного введенияизучался у 188 пациентов с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом в возрасте от 2 до 17 лет. Общая экспозиция составляла 184, 400 тыс. Частота возникновения побочных реакций у пациентов с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом указана выше. Типы побочных реакций у пациентов с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом были сходными с побочными реакциями у пациентов с РА исистемным ювенильным идиопатическим артритом. По сравнению со взрослыми пациентами с РА, назофарингит, головная боль, тошнота и уменьшение числа нейтрофилов регистрировались чаще у пациентов с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом. Повышение уровня холестерина регистрировалось реже у пациентов с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом, чем у взрослых пациентов с РА.

Инфекции

Частота возникновения инфекций во всей популяции пациентов составляла 163, 7 на 100 пациенто-лет. Чаще всего возникали назофарингит и инфекции верхних дыхательных путей. Частота возникновения серьезных инфекций численно была выше у пациентов с массой тела < 30 кг, получавших тоцилизумаб в дозе 10 мг/кг (12, 2 на 100 пациенто-лет) по сравнению с пациентами с массой тела ≥30 кг, которые получали тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг (4, 0 на 100 пациенто-лет). Частота инфекций, которые привели к прерыванию лечения, также численно была выше у пациентов с массой тела < 30 кг, которые получали тоцилізумаб в дозе 10 мг/кг (21, 4%), по сравнению с пациентами с массой тела ≥30 кг, которые получали тоцилізумаб в дозе 8 мг/кг (7, 6 %).

Инфузионные реакции

У пациентов с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом инфузионные реакции определялись как все события, которые возникали во время инфузии или в течение 24 часов после инфузии. В популяции всех пациентов, которые получали тоцилізумаб, у 11 пациентов (5, 9 %) развились инфузионные реакции во время инфузии и у 38 пациентов (20, 2 %) развились инфузионные реакции в течение 24 часов после инфузии. Самыми частыми инфузионными реакциями, которые развились во время инфузии, были головная боль, тошнота и гипотензия, а в течение 24 часов после инфузии – головокружение и гипотензия. В целом побочные реакции, которые наблюдались в течение инфузии или через 24 часа после инфузии, были подобными инфузионных реакций, которые были зарегистрированы у пациентов с РА исистемным ювенильным идиопатическим артритом.

Клинически значимые реакции гиперчувствительности, связанные с применением тоцилизумабу, которые бы требовали прекращения лечения, не были зарегистрированы.

Иммуногенность

У одного пациента с массой тела < 30 кг, который получал тоцилізумаб в дозе 10 мг/кг, развились положительные антитела к тоцилизумабу без развития реакции гиперчувствительности. Этот пациент выбыл из исследования.

Нейтрофилы

В течение стандартного лабораторного мониторинга у всех пациентов, которые получали тоцилізумаб, уменьшение числа нейтрофилов ниже 1 × 109/л наблюдалось у 3, 7 % пациентов.

Тромбоциты

В течение стандартного лабораторного мониторинга у всех пациентов, получавших тоцилизумаб, уменьшение числа тромбоцитов ≤50 × 103/мкл наблюдалось у 1% пациентов без ассоциированного кровотечения.

Повышение активности печеночных трансаминаз

Во время стандартного лабораторного мониторинга всех пациентов, которые получали тоцилізумаб, повышение активности АЛТ или АСТ (превышение ВГН в ≥3 раза) наблюдалось в 3, 7 % и в < 1 % пациентов соответственно.

Изменение показателей липидного обмена

В течение стандартного лабораторного мониторинга при изучении препарата Актемра® для внутривенного введения в исследовании WA19977 повышение уровня холестерина ЛПНП и уровня общего холестерина от начального уровня до ≥130 мг/дл и ≥200 мг/дл соответственно наблюдалось у 3, 4% и 10, 4% пациентов в любое время в течение исследуемого лечения.

Пациенты ссистемным ювенильным идиопатическим артритом

Профиль безопасности препарата Актемра® для внутривенного введеннявивчався у 112 детей с системным ювенильным идиопатическим артритом в возрасте от 2 до 17 лет. В 12-недельном вдвойне слепом контролируемом периоде клинического исследования 75 пациентов получали лечение тоцилизумабом (8 мг/кг или 12 мг/кг в зависимости от массы тела). Через 12 недель или во время перехода на лечение препаратом Актемра®вследствие ухудшения течения заболевания пациенты получали лечение в открытом расширенном периоде.

В целом побочные действия у пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом были подобны таковым у пациентов с ревматоидным артритом. Частота возникновения побочных реакций у пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом указана выше. По сравнению со взрослыми пациентами с РА, назофарингит, уменьшение числа нейтрофилов, повышение уровня печеночных трансаминаз и диарея регистрировались чаще у пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом. Повышение уровня холестерина регистрировалось реже у пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом, чем у взрослых пациентов с РА.

Инфекции. В 12-недельном контролируемом исследовании частота всех инфекций в группе применения препарата Актемра® для внутривенного введения составляла 344, 7 на 100 пациенто-лет и 287 на 100 пациенто-лет в группе плацебо. В открытом расширенном периоде (Часть II) общая частота инфекций оставалась подобной – 306, 6 на100 пациенто-лет.

В 12-недельном контролируемом исследовании частота серьезных инфекций в группе применения препарата Актемра® для внутривенного введения составляла 11, 5 на 100 пациенто-лет. В открытом расширенном периоде общая частота серьезных инфекций через 1 год оставалась стабильной – 11, 3 на100 пациенто-лет. Сообщалось, что серьезные инфекции были похожи на те, которые наблюдались у пациентов с ревматоидным артритом. Кроме того, среди серьезных инфекций были зарегистрированы ветряная оспа и средний отит.

Инфузионные реакции. У пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом инфузионные реакции определялись как все события, которые возникали во время инфузии или в течение 24 часов после инфузии. В 12-недельном контролируемом исследовании инфузионные реакции возникли у 4 % пациентов в группе тоцилизумабу, при этом одно явление (ангионевротический отек) было серьезным и угрожало жизни и стало причиной полной отмены лечения.

В 12-недельном контролируемом исследовании инфузионные реакции, которые возникли в течение 24 часов после инфузии, были зарегистрированы у 16 % пациентов группы тоцилизумабу и в 5, 4 % пациентов группы плацебо. В группе тоцилизумабу инфузионные реакции включали, но не ограничивались высыпанием, крапивницей, диареей, ощущением дискомфорта в эпигастрии, болями в суставах и головными болями. Одно из этих явлений (крапивница) было серьезным.

Клинически значимые реакции гиперчувствительности, связанные с применением тоцилизумабу, которые требовали отмены тоцилизумабу были уведомлены в 1 из 112 пациентов (< 1 %), которые получали лечение тоцилізумабом во время контролируемого івідкритого расширенного периода клинического исследования.

Иммуногенность. Исследование на наличие антител к тоцилизумабу проводилось у всех 112 пациентов. Антитела к тоцилизумабу были обнаружены у двух пациентов. У одного из этих пациентов наблюдались реакции гиперчувствительности, приведшие к полной отмене тоцилизумаба. Частота образования антител к тоцилизумабу может быть недооценена из-за влияния тоцилизумаба на тест на определение антител и более высокую концентрацию тоцилизумаба в организме ребенка по сравнению со взрослым.

Нейтрофилы. В течение рутинного лабораторного мониторинга в 12-недельном контролируемом исследовании уменьшение числа нейтрофилов ниже 1 × 109/л наблюдалось у 7 % пациентов группы тоцилизумабу и не наблюдалось в группе плацебо.

В открытом расширенном периоде уменьшение числа нейтрофилов ниже 1 х 109 / л наблюдалось у 15% пациентов группы тоцилизумаба.

Тромбоциты: в течение рутинного лабораторного мониторинга в 12-недельном контролируемом исследовании уменьшение числа тромбоцитов ≤100 × 103/мкл наблюдалось у 1% пациентов группы тоцилизумабу и в 3 % группы плацебо.

В открытом расширенном периоде уменьшение числатромбоцитов ниже 100 × 103/мкл наблюдалось у 3% пациентов группы тоцилизумаба. Эти изменения не сопровождались развитием кровотечений.

Повышение активности печеночных трансаминаз. В течение рутинного лабораторного мониторинга в 12-недельном контролируемом исследовании повышение активности АЛТ или АСТ (превышение ВГН ≥3 раза) наблюдалось у 5 % и 3 % пациентов соответственно в группе тоцилизумабу и у 0 % пациентов в группе плацебо.

В открытом расширенном периоде исследования повышение активности АЛТ или АСТ (превышение ВМН более чем в 3 раза) наблюдалось у 12% и 4% пациентов соответственно в группе тоцилизумаба.

ИммуноглобулинG. В течение терапии снижаются уровни. В разных точках исследования снижение ниже нормального предела наблюдалось у 15 пациентов.

Изменение показателей липидного обмена. В течение рутинного лабораторного мониторинга в 12-недельной контролируемой фазе (исследования WA18221) в 13, 4% и 33, 3% пациентов наблюдалось повышение уровня холестерина ЛПНП и уровня общего холестерина от начального уровня до ≥130 мг/дл и ≥200 мг/дл соответственно в любое время в течение исследуемого лечения.

В открытом расширенном периоде исследования (WA18221) у 13, 2% и 27, 7% пациентов наблюдалось повышение уровня холестерина ЛПНП и уровня общего холестерина от начального уровня до ≥130 мг/дл и ≥200 мг/дл соответственно в любое время в течение исследуемого лечения.

Срок годности.

2года и 6 месяцев.

Условия хранения.

Хранить при температуре от 2 до 8°С в оригинальной упаковке, в защищенном от света месте. Хранить в недоступном для детей месте. Не замораживать.

Несовместимость.

Препарат не следует смешивать с другими лекарственными средствами, кроме 0, 9 % раствора натрия хлорида (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Упаковка.

По 80 мг / 4 мл или 200 мг/10 мл или 400 мг/20 мл концентрата для раствора для инфузий (20 мг/мл), в стеклянном флаконе из бесцветного нейтрального стекла типа I, закупоренном пробкой из бутилкаучука, обжатой алюминиевым колпачком и закрытой пластмассовой крышкой. По 1 или 4 флакона в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Вурмісвег, 4303, Кайсераугст, Швейцария