АКИНЗЕО капсулы 0,5 мг + 300 мг

Хелсинн Хелскеа СА

Rp

Форма выпуска и дозировка

Капсулы, 0,5 мг + 300 мг

Капсулы, 0,5 мг + 300 мг

Упаковка

Блистер №1x1

Блистер №1x1

Аналоги

Соответствующих аналогов не найдено

Классификация

Классификация эквивалентности

N/A

info

Действующее вещество

-

ATX

-

Форма товара

Капсулы твердые

Условия отпуска

по рецепту

Rp

Регистрационное удостоверение

UA/17170/01/01

Дата последнего обновления: 19.01.2021

Общая информация

  • Срок действия регистрационного удостоверения: 11.01.2024
  • Состав: 1 капсула твердая содержит 300 мг нетупитанта и 0, 56 мг палоносетрона гидрохлорида, что соответствует 0, 5 мг палоносетрона
  • Торговое наименование: АКІНЗЕО™
  • Условия отпуска: по рецепту
  • Условия хранения: Хранить при температуре не выше 25 ºС. Хранить в недоступном для детей месте.
  • Фармакологическая группа: Противорвотные средства и препараты, устраняющие тошноту. Антагонисты серотонина (5-HT3).

Упаковка

Блистер №1x1

Инструкция

Warning icon

Данный перевод инструкции еще не прошел редакторскую проверку. Оригинальная инструкция на украинском языке доступна по ссылке: АКИНЗЕО капсулы 0,5 мг + 300 мг инструкция

Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

АКІНЗЕОтм

(AKYNZEO®)

Состав:

действующие вещества: нетупитант, палоносетрон гидрохлорид в пересчете на палоносетрон;

1 капсула твердая содержит 300 мг нетупитанта и 0, 56 мг палоносетрона гидрохлорида, что соответствует 0, 5 мг палоносетрона;

вспомогательные вещества: нетупітант таблетки: целлюлоза микрокристаллическая (рН 101), сахароза сложный эфир лаурилової кислоты, повідонК-30, натрия кроскармеллоза, вода очищенная, диоксид кремния/оксид кремния коллоидный гидратированный, натрия стеарил фумарат, магния стеарат; содержимое мягкой капсулы палоносетрона: глицерола монокаприлокапроат (тип I), глицерин (безводный), полиглицерил диолеат, вода очищенная, бутилгидроксианизол; оболочка мягкой капсулы: желатин, сорбит (особая смесь: 50 % глицерина и 50 % раствора сорбитового сорбитола), титана диоксид, вода очищенная; оболочка твердой капсулы: желатин, титана диоксид (Е171), оксид железа желтый (Е172), оксид железа красный (Е172), печатная краска (шеллак Глазурь ~ 45 % (20 % естерифікована) в этаноле, железа оксид черный (E172), пропиленгликоль (E1520), гидроксид аммония 28 % (Е527).

Лекарственная форма. Капсулы твердые.

Основные физико-химические свойства: твердая желатиновая капсула размера 0 карамельно-белого цвета с черной надписью «HE1» на белой части, которая содержит три таблетки – круглые, плоские, почти белого цвета, с гладкими скошенными краями и одну мягкую желатиновую капсулу – гладкую, от круглой до овальной формы, непрозрачного светло-бежевого цвета.

Фармакотерапевтическая группа.

Противорвотные средства и препараты, устраняющие тошноту. Антагонисты серотонина (5-HT3).

Код АТХ A04A A55.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика

Механизм действия

Нетупитант-это селективный антагонист субстанции Р человека / рецепторов нейрокинина 1 (NK1).

Палоносетрон-это антагонист рецепторов серотонина 5-НТ3, который имеет сильную аффинность к этим рецепторам и слабую аффинность к другим рецепторам или вообще не имеет ее. Химиотерапевтические вещества вызывают тошноту и рвоту, стимулируя высвобождение серотонина из энтерохромафинных клеток тонкого кишечника. Затем серотонин активирует 5-НТ3рецептори, что находятся на афферентных волокнах блуждающего нерва, чтобы инициировать рвотный рефлекс.

Задержка рвоты была связана с активацией рецепторов нейрокинина 1 (NK1) из семейства тахикининов (широко распространенных в Центральной и периферической нервных системах) с помощью субстанции P. Согласно исследованиямin vitro иin vivo, нетупітант подавляет ответы, опосредованные субстанцией Р.

Было показано, что нетупітант проникает через гематоэнцефалический барьер, где загруженность NK1-рецепторов составляет 92, 5 %, 86, 5 %, 85, 0 %, 78, 0 % и 76, 0 % в полосатом теле через 6, 24, 48, 72 и 96 часов после введения 300 мг нетупітанту.

Клиническая эффективность и безопасность

На основе двух отдельных базовых исследований установлено, что пероральное применение препарата Акинзеотм в комбинации с дексаметазоном предотвращает появление острой или отсроченной тошноты и рвоты, связанные с высокоэметогенной и умеренной эметогенной химиотерапией рака.

Исследование высокоэметогенной химиотерапии (ВЕХ)

В многоцентровом рандомизированном, двойном слепом контролируемом клиническом исследовании в параллельных группах с участием 694 пациентов, имевших онкологические заболевания и получавших химиотерапию по схеме, включающей цисплатин (средняя доза = 75 мг/м2), сравнивали эффективность и безопасность разовой пероральной дозы нетупітанту в комбинации с пероральной дозой палоносетрону с разовой пероральной дозой палоносетрону. Эффективность препарата Акінзеотм оценивали в 135 больных, которые получали одну пероральную дозу (нетупітанту 300 мг и палоносетрону 0, 5 мг), и у 136 больных, которые получали монотерапию палоносетроном в дозе 0, 5 мг.

Схемы лечения препаратом Акинзеотм и палоносетроном в дозе 0, 5 мг представлены в таблице 1.

Таблица 1

Схема перорального лечения рвоты, исследование ВЕХ

Схема лечения

День 1

День 2-4

Препарат Акінзеотм

Препарат Акінзеотм (нетупітант 300 мг + палоносетрон 0, 5 мг)

Дексаметазон 12 мг

Дексаметазон 8 мг один раз в сутки

Палоносетрон

Палоносетрон 0, 5 мг

Дексаметазон 20 мг

Дексаметазон 8 мг дважды в сутки

Первичной конечной точкой эффективности был процент пациентов с полным объективным ответом (определен как отсутствие случаев рвоты, отсутствие экстренного приема лекарственного средства) в течение 120 часов (общая фаза) после начала применения высокоэметогенной химиотерапии.

Итог основных результатов этого исследования приведен в таблице 2.

Таблица 2

Доля пациентов, получавших химиотерапию на основе цисплатина и отвечавших на лечение

Показатели

Препарат Акінзеотм

N = 135

%

Палоносетрон 0, 5 мг

N = 136

%

р-значение

Основная конечная точка

Полный объективный ответ

Общая фаза§

89, 6

76, 5

0, 004

Главные дополнительные конечные точки

Полный объективный ответ

Острая фаза‡

Отсроченная фаза†

98, 5

90, 4

89, 7

80, 1

0, 007

0, 018

Отсутствие рвоты

Острая фаза

Отсроченная фаза

Общая фаза

98, 5

91, 9

91, 1

89, 7

80, 1

76, 5

0, 007

0, 006

0, 001

Отсутствие значительной тошноты

Острая фаза

Отсроченная фаза

Общая фаза

98, 5

90, 4

89, 6

93, 4

80, 9

79, 4

0, 050

0, 004

0, 021

‡Острая фаза: от 0 до 24 часов после лечения цисплатином.

†Отсроченная фаза: от 25 до 120 часов после лечения цисплатином.

§В целом: от 0 до 120 часов после лечения цисплатином.

Исследование умеренной эметогенной химиотерапии (ПЕХ)

В многоцентровом рандомизированном двойном слепом исследовании в параллельных группах с активным контролем по доказыванию более высокой эффективности и безопасности одну пероральную дозу препарата Акинзеотм сравнивали с одной пероральной дозой палоносетрона 0, 5 мг у пациентов с онкологическими заболеваниями, которым назначался первый цикл лечения солидной злокачественной опухоли антрациклином и циклофосфамидом. На момент исследования схемы лечения на основе антрациклина и циклофосфамида считались умеренной эметогенной химиотерапией. В соответствии с недавними рекомендациями эти схемы были обновлены до высокоэметогенных.

Все пациенты получали разовую пероральную дозу дексаметазона.

Таблица 3

Схема перорального лечения рвоты-исследование ПЕХ

Схема лечения

День 1

День 2-3

Препарат Акінзеотм

Препарат Акінзеотм

(нетупітант 300 мг +палоносетрон 0, 5 мг)

Дексаметазон 12 мг

Лечение рвоты не проводилось

Палоносетрон

Палоносетрон 0, 5 мг

Дексаметазон 20 мг

Лечение рвоты не проводилось

После окончания цикла 1 пациенты имели возможность принять участие в удлиненном багатоцикловому лечении, получая такое же лечение, что и в цикле 1. Предел количества повторяющихся последовательных циклов для любого пациента предварительно установлена не была. В общем 1450 пациентов (препараты Акінзеотм, n = 725, палоносетрон n = 725) получили исследуемый препарат. Из них 1438 пациентов (98, 8 %) завершили цикл 1, а 1286 пациентов (88, 4 %) продолжали удлиненное многоцикловое лечение. В общей сложности 907 пациентов (62, 3 %) завершили удлиненное многоцикловое лечение максимум на восьмом цикле.

В общей сложности 724 пациента (99, 9 %) получали циклофосфамид. Всех пациентов дополнительно лечили доксорубицином (68, 0%) или эпирубицином (32, 0%).

Основной конечной точкой эффективности был процент пациентов с полным объективным ответом в отсроченной фазе через 25-120 часов после начала применения химиотерапии.

Итог основных результатов этого исследования приведен в таблице 4.

Таблица 4

Доля пациентов, получавших химиотерапию на основе антрациклина и циклофосфамида отвечали на лечение (цикл 1).

Показатели

Препарат Акінзеотм

Палоносетрон

0, 5 мг

N = 724

N = 725

%

%

р-значение*

Основная конечная точка

Полный объективный ответ

Отсроченная фаза†

76, 9

69, 5

0, 001

Главные дополнительные конечные точки

Полный объективный ответ

Острая фаза‡

88, 4

85, 0

0, 047

Общая фаза§

74, 3

66, 6

0, 001

Отсутствие рвоты

Острая фаза

90, 9

87, 3

0, 025

Отсроченная фаза

81, 8

75, 6

0, 004

Общая фаза

79, 8

72, 1

< 0, 001

Отсутствие значительной тошноты

Острая фаза

87, 3

87, 9

Незначительные

Отсроченная фаза

76, 9

71, 3

0, 014

Общая фаза

74, 6

69, 1

0, 020

* р-значение по критерию Кохрана-Мантеля-Гензеля, стратифицированное по возрасту, классу и региону.

‡Острая фаза: от 0 до 24 часов после применения схемы лечения антрациклином и циклофосфамидом,

†Отсроченная фаза: от 25 до 120 часов после применения схемы лечения антрациклином и циклофосфамидом,

§В целом: от 0 до 120 часов после применения схемы лечения антрациклином и циклофосфамидом.

Пациенты продолжали участвовать в удлиненной многоцикловой фазе лечения в течение 7 циклов химиотерапии. Протиблювотнадія препарата Акінзеотм поддерживалась у тех пациентов, которые продолжали применение препарата в каждом из циклов химиотерапии.

Влияние тошноты и рвоты на ежедневную жизнь пациентов оценивался с помощью индекса функциональной оценки качества жизни в случае рвоты (FLIE). Доля пациентов с отсутствующим общим влиянием на повседневную жизнь в группе исследования препарата Акінзеотм(78, 5 %) была выше на 6, 3 % (p-значение = 0, 005), чем в группе исследования палоносетрону (72, 1 %).

Исследование безопасности многоцикловой фазы лечения у пациентов, получающих высокоэметогенную химиотерапию или умеренную эметогенную химиотерапию

В отдельном исследовании всего 413 пациентов, которые проходили первоначальные и повторные циклы химиотерапии (включая схемы лечения на основе карбоплатина, цисплатина, оксалиплатина и доксорубицина), были рандомизированы для получения препарата Акінзеотм(n = 309) или апрепітанту и палоносетрону (n = 104). Безопасность и эффективность сохранялись на протяжении всех циклов.

Дети

Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось от обязательства предоставлять результаты исследований применения препарата Акинзеотм всем подгруппам детейДля профилактики острой или отсроченной тошноты и рвоты, связанные с высокоэметогенной и умеренной эметогенной химиотерапией на основе цисплатина при раке.

Фармакокинетика

Всасывание

Нетупітант

Точные данные о биодоступность нетупітанту в организме человека отсутствуют; на основании данных двух исследований внутривенного применения нетупітанту определено, что биодоступность в организме человека составляет более чем 60 %.

В исследованиях разовых пероральных доз нетупітант определялся в плазме через 15 минут и 3 часа после получения дозы. Концентрации в плазме сопровождались процессом всасывания первого порядка и достигали Cmax примерно через 5 часов. Было отмечено супрапропорційне увеличение параметров Cmax и AUC для доз от 10 мг до 300 мг.

У 82 здоровых добровольцев, которые получали нетупітант в разовой пероральной дозе 300 мг, максимальная концентраціянетупітанту в плазме крови (Cmax) составляла 486 ± 268 нг/мл (среднее значение ± СВ (стандартное отклонение)), среднее время достижения максимальной концентрации (Tmax) составлял 5, 25 часа, а значение AUC 15032 ± 6858 час. нг / мл. В объединенном анализе нетупітант имел высший влияние на женщин, чем на мужчин; отмечалось увеличение Cmax в 1, 31 раза, увеличение AUC в 1, 02 раза и увеличение периода полувыведения в 1, 36 раза.

Значение AUC0-∞ и Смахнетупітанту увеличились соответственно в 1, 1 и 1, 2 раза после употребления пищи с высоким содержанием жира.

Палоносетрон

После перорального приема палоносетрон хорошо всасывается, а абсолютная биодоступность достигает 97 %. После разовых пероральных доз при использовании буферного раствора средние максимальные концентрации палоносетрону (Cmax) и площадь под кривой концентрация/время (AUC0-∞) были пропорциональны дозам в диапазоне от 3, 0 до 80 мкг/кг у здоровых добровольцев.

У 36 здоровых мужчин и женщин, которые получали палоносетрон в разовой пероральной дозе 0, 5 мг, средняя максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) составила 0, 81 ± 1, 66 нг/мл (среднее значение ± СВ), а время достижения максимальной концентрации (Tmax) – 5, 1 ± 1, 7 часа. У женщин (n = 18) среднее значение AUC было на 35 % выше, а среднее значение Cmax– на 26 % выше, чем у мужчин (n = 18). У 12 пациентов с онкологическими заболеваниями, которые получали палоносетрон в разовой пероральной дозе 0, 5 мг за час до химиотерапии, Смахстановило 0, 93 ± 0, 34 нг/мл, а время достижения максимальной концентрации – 5, 1 ± 5, 9 часа. Значение AUC у пациентов с раком было на 30% выше, чем у здоровых добровольцев. Питание с высоким содержанием жира не повлияло на Cmax и AUC во время перорального применения палоносетрона.

Распределение

Нетупітант

После получения разовой пероральной дозы 300 мг у пациентов с раком распределение нетупітанту характеризовался двокомпартментною моделью с оцененным средним системным клиренсом 20, 5 л/ч и большим объемом распределения в центральном компартменті (486 л). Связывание нетупітанту и двух его основных метаболитов M1 и M3 с белками плазмы крови человека составляет > 99 % при концентрациях от 10 до 1500 нг/мл. Третий основной метаболит, M2, связывается с белками плазмы на > 97%.

Палоносетрон

Объем распределения палоносетрона составляет около 8, 3 ± 2, 5 л/кг. Примерно 62% палоносетрона связывается с белками плазмы.

Биотрансформация

Нетупітант

Три метаболиты были выявлены в плазме человека при пероральном применении нетупітанту в дозах 30 мг и более (производная десметилу – M1, производная N-оксида – M2, производная OH-метила – M3). Исследование метаболизмаin vitroпоказали, что цитохром CYP3A4 и в меньшей степени цитохромы CYP2D6 и CYP2C9 участвуют в метаболизме нетупитанта. После применения нетупітанту в разовой пероральной дозе 300 мг соотношение средний уровень нетупітанту в плазме/ радиоактивность в плазме составляло от 0, 13 до 0, 49 в течение 96 часов после приема. Эти коэффициенты зависели от времени и постепенно уменьшались в течение 24 часов после применения дозы, что свидетельствует о быстром метаболизме нетупитанта. Среднее значение Смахстановило примерно 11 %, 47 % и 16 % от исходного соединения для M1, M2 и M3 соответственно; M2 имел самое низкое значение AUC по сравнению с исходным соединением (14 %), тогда как среднее значение AUC M1 и M3 было примерно 29 % и 33 % от исходного соединения соответственно. Было показано, что все метаболиты M1, M2 и M3 являются фармакологически активными в фармакодинамической модели животных, где M3 был наиболее активным, а M2 – наименее активным.

Палоносетрон

Палоносетрон выводится несколькими путями, причем примерно 50 % метаболизируются, образуя два основных метаболита: N-оксид-палоносетрон и 6-S-гидрокси-палоносетрон. Каждый из этих метаболитов составляет менее 1 % активности антагониста рецепторов серотонина 5-НТ3 палоносетрона. Исследование метаболизмаin vitroпоказали, что цитохром CYP2D6 и в меньшей степени цитохромы CYP3A4 и CYP1A2 участвуют в метаболизме палоносетрона. Однако клинические фармакокинетические показатели существенно не отличаются у медленных и быстрых метаболизаторов субстратов цитохрома CYP2D6.

Вывод

Нетупітант

После применения разовой дозы препаратуАкінзеотм нетупітант выводится из организма в мультиекспоненційному режиме, при этом средний период полувыведения составляет 88 часов у пациентов с раком.

Почечный клиренс не является предпочтительным способом выведения метаболитов нетупитанта. В среднем доля пероральной дозы нетупітанту, что выделяется в неизмененном виде с мочой, составляет менее 1 %; всего 3, 95 % и 70, 7 % радиоактивной дозы выделялось с мочой и калом соответственно.

Примерно половина радиоактивности, применяемой перорально в виде [14С]-нетупітанту, выделялась с мочой и калом в течение 120 часов после приема дозы. По оценкам, полное выведение из организма двумя путями длилось 29-30 дней после применения.

Палоносетрон

После применения [14С]-палоносетрону в разовой пероральной дозе 0, 75 мг в шести здоровых добровольцев, 85-93 % общего количества радиоактивности было выведено из организма с мочой, а от 5 % до 8 % – с фекалиями. Количество палоносетрона, выводимого с мочой в неизмененном виде, составляет примерно 40% от введенной дозы. У здоровых добровольцев, получавших капсулы палоносетрона в дозе 0, 5 мг, период полувыведения (t½) палоносетрона составлял 37 ± 12 часов (среднее значение ± СВ), а у пациентов с раком – был 48 ± 19 часов. После внутривенного введения разовой дозы палоносетрона (примерно 0, 75 мг), общий клиренс палоносетрона у здоровых добровольцев составлял 160 ± 35 мл/ч/кг (среднее значение ± СВ), а почечный клиренс – 66, 5 ± 18, 2 мл/ч/кг.

Особые популяции

Нарушение функции печени

Нетупітант

Максимальные концентрации и общее влияние нетупітанту были повышены у пациентов с нарушением функции печени легкой(n = 8), средней (n = 8) и тяжелого (n = 2) ступеней по сравнению с соответствующими показателями у здоровых добровольцев, хотя в обеих группах испытуемых, как здоровых так и с нарушениями функции печени, была выражена индивидуальная изменчивость. По сравнению с соответствующими показателями у здоровых добровольцев, AUC0-t +AUC0-∞нетупитанта были на 11 %, 28% и 19% выше у пациентов с нарушениями функции печени легкой степени и на 70 %, 88% и 143% выше у пациентов с нарушением функций печени средней степени, соответственно. Таким образом, нет необходимости в коррекции дозы у пациентов с нарушением функций печени легкой и средней степени. Также недостаточно данных о применении препарата пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени (≥9 по классификации Чайлд–Пью).

Палоносетрон

Нарушение функций печени существенно не влияет на общий клиренс палоносетрона по сравнению с такимиу здоровых добровольцев. Хотя период полувыведения в конечной фазе и средний системный влияние палоносетрона повышается у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени, это не требует уменьшения дозы.

Нарушение функции почек

Нетупітант

Специальные исследования влияния нетупітанту с участием пациентов с нарушениями функции почек не проводились. В исследовании всасывания, распределения, метаболизма и выведения менее 5 % всех веществ, связанных с нетупітантом, выводились с мочой, и менее 1 % дозы нетупітанту было выведено в неизмененном виде. Следовательно, любое накопление нетупітанту или метаболитов после приема разовой дозы было бы незначительным. Кроме того, в популяционном исследовании ФК не выявлено корреляции между параметрами ФК нетупітанту и маркерами нарушения функции почек.

Палоносетрон

Нарушения функции почек средней и тяжелой степени не влияют на ФК-показатели палоносетрона. Общее системное влияние введенного внутривенно палоносетрона повышается примерно на 28% у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени по сравнению со здоровыми добровольцами. В популяционном исследовании ФК, пациенты и пониженным клиренсом креатинина (CLCR) также имели пониженный клиренс палоносетрона, но это не привело к существенным изменениям влияния палоносетрона.

Поэтому препарат Акінзеотм можно применять без коррекции дозы пациентам с нарушениями функции почек.

Ни нетупітант, ни палоносетрон не были оценены у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности.

Данные доклинических исследований безопасности

Палоносетрон

Эффекты в доклинических исследованиях наблюдались только при экспозициях, которые значительно превышали максимальные экспозиции для человека, что свидетельствует о небольшом значении этого для клинического применения.

Доклинические исследования показывают, что палоносетрон только при очень высоких концентрациях может блокировать ионные каналы, участвующие в де - и реполяризации желудочков и удлиняют продолжительность действия. После исследования токсичности при повторном пероральном применении палоносетрона на крысах в течение одного месяца было установлено, что дегенерация эпителия семявыносящих канальцев связана с палоносетроном. Исследования на животных не показали прямого или косвенного вредного влияния на беременность, развитие эмбриона / плода, роды или постнатальное развитие. Данные по проникновению палоносетрона через плаценту, полученные на основе исследований на животных, ограничены. Палоносетронное является мутагенным. Ежедневное применение высоких доз палоносетрону (каждая доза по меньшей мере в 15 раз выше терапевтическую дозу у человека) в течение двух лет приводило к увеличению частоты появления новообразований печени, эндокринных новообразований (в щитовидной железе, гипофизе, поджелудочной железе, мозговом слое надпочечников) и кожных опухолей у крыс, но не у мышей. Основные механизмы изучены недостаточно, однако поскольку исследовались высокие дозы, алікарський средство предназначено для разового применения, эти результаты не считаются клинически значимыми.

Нетупітант и комбинация с палоносетроном

В доклинических исследованиях, которые базировались на фармакологическом исследовании безопасности и токсического действия при разовом и многократном применении, эффекты наблюдались только при дозах, которые превышали максимальные дозы для человека, что свидетельствует о небольшом значениядля клинического применения. Фосфолипидоз (пенистые макрофаги) наблюдался у крыс и собак во время повторного применения нетупитанта. Последствия были обратимыми или частично обратимыми после периода восстановления. Значимость этих результатов для людей неизвестна.

Доклинические исследования показывают, что нетупітант и его метаболиты, а также комбинация с палоносетроном, только за очень высоких концентраций, могут блокировать ионные каналы, участвующие в де - и реполяризации желудочков и удлиняют продолжительность действия. Исследования репродуктивности на животных при применении нетупитанта не показали прямого или косвенного вредного влияния на репродуктивную функцию, роды или постнатальное развитие. Увеличение частоты позиционных аномалий конечностей плода, объединенных сегментов грудины и агенезу дополнительной доли легких наблюдали у кроликов после ежедневного применения нетупітанту в дозе 10 мг/кг/сут и более в течение периода органогенеза. В экспериментальном исследовании подбора дозы у кроликов расщелина неба, мікрофталія и афакии наблюдались у четырех плодов с одного помета в группе, где доза составляла 30 мг/кг в сутки. Значение этих результатов для людей неизвестно. Данные о проникновении через плацентарный барьер и в молоко, полученные на основе исследований на животных, отсутствуют. Нетупитант не является мутагенным.

Клинические характеристики.

Показания.

- Профилактика острой или отсроченной тошноты и рвоты, связанные с высокоэметогенной химиотерапией рака на основе цисплатина, у взрослых.

- Профилактика острой или отсроченной тошноты и рвоты, связанных с применением умеренной эметогенной химиотерапии рака, у взрослых.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующим веществам или к любым вспомогательных веществ.

Беременность.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

При одновременном применении препарата Акінзеотмз другим ингибитором цитохрома CYP3A4 концентрация нетупітанту в плазме может быть повышена. При одновременном применении препарата Акінзеотм с лекарственными средствами, которые индуцируют активность цитохрома CYP3A4, концентрация нетупітанту в плазме может снижаться, что может привести к снижению эффективности препарата. Этот препарат может увеличить концентрацию в плазме одновременно введенных лекарственных средств, которые метаболизируются цитохромом CYP3A4.

У людей нетупітант выводится преимущественно путем печеночного метаболизма, опосредованного цитохромом CYP3A4, с минимальной почечной экскрецией. Нетупітант в дозе 300 мг у людей является субстратом и умеренным ингибитором цитохрома CYP3A4. Палоносетрон выводится из организма почками и метаболическим путем, причем последний опосредуется несколькими ферментами цитохрома CYP. Палоносетрон преимущественно метаболизируется благодаря цитохрому CYP2D6 при незначительном воздействии изоферментов цитохрома CYP3A4 и CYP1A2. По результатам исследований in vitro, палоносетрон не подавляет и не индуцирует изофермент цитохрома Р450 при клинически значимых концентрациях.

Взаимодействие между нетупітантом и палоносетроном при пероральном применении

Клинически значимые фармакокинетические взаимодействия между нетупітантом и палоносетроном при пероральном применении отсутствуют.

Взаимодействие с субстратами цитохрома CYP3A4

Дексаметазон

Одновременное применение разовой дозы 300 мг нетупітанту с дексаметазоном по схеме 20 мг в первый день, затем 8 мг дважды в сутки с 2 до 4 день существенно улучшило влияние дексаметазона во времени и в зависимости от дозы. AUC0-24 (день 1), AUC24-36(день 2), AUC84-108 и AUC84-∞(день 4) дексаметазона увеличились в 2, 4 раза, при одновременном применении 300 мг нетупітанту. Фармакокинетический профиль нетупітанту не менялся при одновременном применении с дексаметазоном.

Таким образом, пероральную дозу дексаметазона нужно уменьшить примерно на 50 % при одновременном приеме препарата Акінзеотм.

Химиотерапевтические лекарственные средства (доцетаксел, этопозид, циклофосфамид)

При одновременном применении препарата Акинзеотм, влияние доцетаксела и этопозида был повышен на 37% и 21% соответственно. При одновременном применении циклофосфамида с нетупитантом стойкий эффект не наблюдался.

Пероральные противозачаточные средства

Препарат Акінзеотмпри пероральном применении этинилэстрадиола и левоноргестрела в разовой дозе 60 мкг и 300 мкг, соответственно, не повлиял на AUC этинилэстрадиола и увеличил AUC левоноргестрела в 1, 4 раза; клинический влияние на эффективность гормональной контрацепции маловероятен. Соответствующие изменения фармакокинетики нетупитанта и палоносетрона не наблюдались.

Эритромицин и мидазолам

Влияние эритромицина и мидазолама увеличивалась примерно в 1, 3 и 2, 4 раза соответственно при одновременном применении с нетупітантом. Эти эффекты не считаются клинически важными. Одновременное применение нетупитанта с мидазоламом или эритромицином не выплыло на его фармакокинетический профиль. При одновременном применении этих активных веществ с препаратом Акінзеотм, следует учитывать возможные воздействия повышенной концентрации в плазме крови мидазолама или других бензодиазепинов, которые метаболизируются с помощью цитохрома CYP3A4 (альпразоламу, триазолама).

Серотонинергические лекарственные средства (например СИОЗС и СИОЗСН)

Было сообщено о серотониновый синдром после одновременного применения антагонистов 5-НТ3та других серотонинергических лекарственных средств (включая СІЗЗСІ и СІЗЗСН).

Влияние других лекарственных средств на фармакокинетику препарата Акінзеотм

Нетупітант преимущественно метаболизируется с помощью цитохрома CYP3A4; таким образом, одновременное применение лекарственных средств, которые подавляют или индуцируют активность цитохрома CYP3A4, может влиять на концентрацию нетупітанту в плазме. Следовательно, при одновременном применении препарата с сильными ингибиторами цитохрома CYP3A4 (например кетоконазолом) следует быть осторожными, а также следует избегать одновременного применения препарата с сильными индукторами цитохрома CYP3A4 (например, рифампицином).

Влияние кетоконазола и рифампицина

Введение ингибитора цитохрома CYP3A4 кетоконазола с препаратом Акінзеотм увеличило AUC нетупітанту в моче в 1, 8 раза и Cmax в 1, 3 раза по сравнению с монотерапией препаратом Акінзеотм. Одновременное применение с кетоконазолом не влияло на фармакокинетику палоносетрона.

Введение индуктора цитохрома CYP3A4 рифампицина вместе с препаратом Акінзеотмзнизило AUC нетупітанту в моче в 5, 2 раза и Cmax в 2, 6 раза. Одновременное применение рифампицина не влияло на фармакокинетику палоносетрона. Следовательно, при одновременном применении препарата с сильными ингибиторами цитохрома CYP3A4 (например кетоконазолом) следует быть осторожными, а также следует избегать одновременного применения препарата с сильными индукторами цитохрома CYP3A4 (например, рифампицином).

Дополнительные взаимодействия

Маловероятно, что препарат Акинзеотм взаимодействует с лекарственными средствами, которые являются субстратами P-гликопротеина. Нетупітант не является субстратом P-гликопротеина. Когда нетупітант вводили одновременно с дигоксином на 8-й день 12-дневной схемы приема, изменения фармакокинетики дигоксина не наблюдались.

Угнетение выброса переносчика белка резистентности рака молочной железы (БРРМЗ) и изофермента UGT2B7 под влиянием нетупітанту и его метаболитов является маловероятным, а если это случается, то имеет незначительную клиническую значимость.

Данныеin vitroпоказывают, что нетупитант подавляет UGT2B7 значение такого влияния в клинических условиях не установлено. Рекомендуется быть осторожным при одновременном применении нетупітанту с пероральным субстратом этого фермента (например зидовудином, вальпроевой кислотой, морфином).

Данныеin vitro показывают, что нетупитант подавляет выброс переносчика БРРМЗ. Клиническая значимость этого эффекта не установлена.

Данныеin vitro указывают то, что нетупитант является ингибитором P-гликопротеина. В исследовании, проведенном с участием здоровых добровольцев, нетупітант не влияет на экспозицию дигоксина, субстрата P-гликопротеина, но увеличивает его Смахв 1, 09 раза [90 % ДИ – 0, 9-1, 31]. Не исключено, что такое влияние может быть более заметным, а затем клинически значимым у пациентов с онкологическими заболеваниями, особенно у тех, кто имеет нарушения функции почек. Поэтому рекомендуется быть осторожным при одновременном применении нетупитанта с дигоксином или другими субстратами P-гликопротеина, такими как дабигатран или колхицин.

Особенности применения.

Запор

Поскольку палоносетрон может увеличить время транзита через толстую кишку, пациентов с запором в анамнезе или признаками подострой кишечной непроходимости следует держать под наблюдением после применения препарата. Сообщалось о случаях запора с копростазом в результате применения палоносетрону в дозе 0, 75 мг, что нуждались в госпитализации пациентов.

Серотониновый синдром

Сообщалось о случаях серотонинового синдрома при применении антагонистов 5-НТ3 как монотерапии или в комбинации с другими серотонинергическими лекарственными средствами (включая селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (СІЗЗСН). Рекомендуется надлежащее наблюдение за пациентами, имеющими симптомы, подобные серотониновому синдрому.

Удлинение интервала QT

Исследование с регистрацией ЭКГ проводилось с участием взрослых добровольцев мужского и женского пола которым перорально применили нетупітант в дозе 200 мг или 600 мг в комбинации с пероральным палоносетроном в дозе 0, 5 мг или 1, 5 мг соответственно. Исследование не показало никаких клинически важных влияний на показатели ЭКГ: крупнейшие точечные оценки плацебо и основного корегованого интервала QT составили 7, 0 мс (односторонняя верхняя граница 95 % доверительного интервала 8, 8 мс) и наблюдались через 16 часов после приема доз, превышающих терапевтические (600 мг нетупітанту и 1, 5 мг палоносетрону). Верхний предел 95% доверительного интервала точечной оценки плацебо и основной корректированный интервал QT постоянно находились в пределах 10 мс во всех точках в течение 2 дней после приема исследуемого препарата.

Поскольку препарат Акінзеотм содержит антагонист рецепторов 5-НТ3, следует быть осторожным при одновременном применении препаратов, которые удлиняют интервал QT и в случае применения пациентам, которые имеют или в которых может развиваться удлиненный интервал QT, в частности пациентам с индивидуальной или генетической предрасположенностью до удлиненного интервала QT, электролитными нарушениями, застойной сердечной недостаточностью, брадіаритмією, нарушением проводимости и пациентов, принимающих антиаритмические препараты или другие лекарственные средства, приводящие к удлинению интервала QT или электролитных отклонений. Гипокалиемию и гипомагниемию необходимо скорректировать до начала приема.

Этот препарат не следует применять для предотвращения тошноты и рвоту в последующие дни после проведения химиотерапии, если его использование не связано с применением другого вида химиотерапии.

Препарат не следует применять для лечения тошноты и рвоты после химиотерапии.

Следует быть осторожным при применении пациентам с нарушениями функции печени тяжелой степени, поскольку недостаточно данных о применении препарата таким пациентам.

Этот препарат следует применять с осторожностью пациентам, которые получают перорально одновременно действующие вещества, метаболизирующиеся цитохромом CYP3A4 и имеющих узкий терапевтический диапазон, такие как циклоспорин, такролимус, сиролімус, еверолимус, альфентаніл, діерготамін, эрготамин, фентанил и хинидин.

Химиотерапевтические средства, которые являются субстратами для цитохрома CYP3A4

Нетупитант является умеренным ингибитором цитохрома Сур3а4и может усилить влияние химиотерапевтических средств, которые являются субстратами цитохрома CYP3A4, например доцетаксела. Таким образом, у пациентов необходимо контролировать повышение токсичности вследствие применения химиотерапевтических средств, которые являются субстратами для цитохрома CYP3A4, включая иринотекан. Кроме того, нетупітант может также влиять на эффективность химиотерапевтических средств, которые требуют активации в цикле метаболизма цитохрома CYP3A4.

Вспомогательные вещества

Препарат Акинзеотм содержит сорбит и сахарозу. Пациенты с редкими наследственными проблемами непереносимости фруктозы, нарушением всасывания глюкозы и галактозы или сахарозо-изомальтазной недостаточностью не должны принимать этот препарат.

Он также может содержать следы лецитина, полученного из сои. Поэтому пациентов с известной повышенной чувствительностью к арахису или сое необходимо контролировать относительно появления признаков аллергической реакции.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Применение препарата Акинзеотмпротипоказано во время беременности.

Женщины репродуктивного возраста / контрацепция у женщин

Во время лечения препаратом Акинзеотм женщины репродуктивного возраста не должны беременеть или быть беременными. Перед началом лечения необходимо провести тест на беременность у всех женщин в пременопаузальном периоде. Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективную контрацепцию во время проведения терапии и в течение одного месяца после лечения этим препаратом.

Беременность

Нетупітант

Данные о применении нетупитанта беременным женщинам отсутствуют. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность, включая тератогенные эффекты у кроликов без коэффициента безопасности.

Палоносетрон

Данные о применении палоносетрона беременным женщинам отсутствуют. Данные, полученные в исследованиях на животных, не указывают на прямое или косвенное вредное влияние палоносетрона на репродуктивную функцию.

Кормление грудью

Неизвестно, выводится ли палоносетрон или нетупитант с грудным молоком у человека. Невозможно исключить риск для ребенка находящегося нагрудном вскармливании. Препарат Акінзеотмне следует применять в период грудного кормления. Во время лечения препаратом Акінзеотм и в течение 1 месяца с момента получения последней дозы необходимо прекратить кормление грудью.

Репродуктивная функция

Нетупітант

В исследовании на животных никакого влияния на репродуктивную функцию не наблюдалось.

Палоносетрон

В исследовании препарата на крысах наблюдалась дегенерация эпителия семявыносящих канальцев.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Препарат Акінзеотммає умеренное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами. Поскольку препарат может вызвать головокружение, сонливость или усталость, пациентов следует предостерегать от управления автотранспортом в случае, если такие симптомы возникают.

Способ применения и дозы.

Для перорального применения.

Твердую капсулу необходимо проглотить не разжевывая.

Ее можно принимать независимо от приема пищи.

Взрослые

Применяют одну твердую капсулу препарата Акінзеотмприблизно за час до начала каждого цикла химиотерапии.

Рекомендуемую дозу дексаметазона для перорального применения следует уменьшить примерно на 50 % при одновременном применении с препаратом Акінзеотм.

Пациенты пожилого возраста

Для пациентов пожилого возраста коррекция дозы не нужна. Следует быть осторожным при применении этого препарата пациентам в возрасте от 75 лет учитывая длительный период полувыведения действующих веществ и ограниченный опыт применения этой популяции.

Нарушение функции почек

Коррекция дозы для пациентов с нарушением функции почек легкой или тяжелой степени не считается необходимым. Нетупітант выводится почками в незначительном количестве. Нарушение функции почек легкой или средней степени тяжести не влияет на фармакокинетические показатели палоносетрона. Общее системное влияние введенного внутривенно палоносетрона повышается примерно на 28% при нарушении функции почек тяжелой степени по сравнению таковыми при нормальной функции почек. Фармакокинетика палоносетрона или нетупитанта не исследовалась у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, нуждающихся в гемодиализе, а также отсутствуют данные об эффективном и безопасном применении препарата Акинзеотм таким пациентам. Поэтому следует избегать его применения таким пациентам.

Нарушение функции печени

Для пациентов с нарушением функции печени легкой или средней степени тяжести коррекция дозы не нужна (5-8 по классификации Чайлда–Пью). Также недостаточно данных о применении препарата пациентам с нарушениями функции печени тяжелой степени (≥9 по классификации Чайлда–Пью). Препарат Акінзеотм следует применять с осторожностью пациентам с нарушениями функции печени тяжелой степени, поскольку это может повлечь усиление влияния нетупітанту.

Дети. Безопасность и эффективность применения препарата Акинзеотм детям не устанавливались. Данные отсутствуют.

Передозировка.

Конкретная информации о передозировке во время лечения препаратом Акінзеотмвідсутня. В клинических исследованиях применяли нетупитант в дозе до 600 мг и палоносетрона дозе до 6 мг без каких-либо проблем безопасности. В случае передозировки необходимо прекратить применение препарата, а также следует обеспечить общую поддерживающую терапию и мониторинг. Лечение лекарственными средствами, вызывающими рвоту может быть не эффективным вследствие антиэметического действия нетупитанта и палоносетрона. Исследования во время диализа не проводились. Однако из-за большого объема распределения палоносетрона и нетупитанта диализ вряд ли будет эффективным лечением передозировки.

Побочные реакции.

Короткий обзор профиля безопасности

Распространенными побочными реакциями, о которых сообщалось при применении препарата Акинзеотм, были головная боль (3, 6 %), запор (3, 0 %) и усталость (1, 2 %). Ни одна из этих реакций не имела серьезных последствий.

Табличный перечень побочных реакций

Профиль безопасности препарата Акинзеотм оценивался в трех двойных слепых исследованиях с активным контролем с участием 1169 пациентов с онкологическими заболеваниями, получавших по крайней мере один цикл высокоэметогенной или умеренной эметогенной химиотерапии. Побочные реакции, которые отмечались чаще при монотерапии препаратом Акінзеотм, чем при пероральном применении одновременно с палоносетроном в дозе 0, 5 мг, указанные ниже с разделением по классам систем органов с указанием частоты их возникновения в соответствии с терминологией MedDRA.

Для классификации частоты случаев побочных реакций использовались следующие критерии:

Очень часто (≥1/10)

Часто (от ≥1/100 до < 1/10)

Нечасто (от ≥1/1000 до < 1/100)

Редко (от ≥1/10000 до < 1/1000)

Очень редко (< 1/10000)

Неизвестно (невозможно оценить по имеющимся данным).

Таблица 5

Класс системы органов

Часто

(от ≥1/100 до < 1/10)

Нечасто

(от ≥1/1000 до < 1/100)

Редко

(от ≥1/10000 до < 1/1000)

Инфекции и инвазии

Цистит

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Нейтропения

Лейкоцитоз

Лейкопения

Лимфоцитоз

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Снижение аппетита

Гипокалиемия

Психические нарушения

Бессонница

Острый психоз

Смена настроения

Расстройство сна

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль

Головокружение

Гипестезия

Нарушения со стороны органов зрения

Конъюнктивит

Размытое зрение

Нарушения со стороны органов слуха и равновесия

Вертиго

Нарушения со стороны сердца

Атриовентрикулярная блокада первой степени

Кардиомиопатия

Нарушение проведения

Аритмия

Атриовентрикулярная блокада второй степени

Блокада пучка Гиса

Недостаточность митрального клапана

Ишемия миокарда

Желудочковая экстрасистолия

Нарушения со стороны сосудов

Артериальная гипертензия

Артериальная гипотензия

Нарушения со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения

Икота

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Запор

Боль в животе

Диарея

Диспепсия

Метеоризм

Тошнота

Дисфагия

Язык, покрытый налетом

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки

Алопеция

Крапивница

Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани

Боль в спине

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Усталость

Астения

Ощущение жара

Боль в груди некардиального происхождения

Изменение вкусовых ощущений

Результаты лабораторных и инструментальных исследований

Повышение уровня печеночных трансаминаз

Повышение уровня щелочной фосфатазы в крови

Повышение уровня креатинина в крови

Удлинение интервала QT на ЭКГ

Повышение уровня билирубина в крови

Повышение уровня креатинфосфокиназы МВ в крови

Депрессия сегмента ST на ЭКГ

Патологический сегмент ST-T на ЭКГ

Повышение уровня тропонина

Описание отдельных побочных реакций

Ни одна частая побочная реакция не связана с применением нетупітанту, новым компонентом фиксированной комбинации, поскольку частота возникновения была аналогична такой при пероральной монотерапии палоносетроном. Кроме этого, при пероральном применении палоносетрону отмечались такие побочные реакции как отек глаз, одышка и миалгия, но они не наблюдались во время разработки препарата Акінзеотм. Все эти реакции возникали нечасто.

Во время послерегистрационного применения палоносетрона сообщалось о появлении очень редких случаев побочных реакций таких как, анафилаксия, анафилактические / анафилактоидные реакции и шок.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства. Это позволяет проводить постоянный мониторинг баланса польза / риск лекарственного средства.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 ºС. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 1 капсуле в алюминиевом блистере. По 1 блистеру в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Хелсінн Бірекс Фармасьютикалз Лтд/Helsinn Birex Pharmaceuticals Ltd.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Дамастаун, Малуддарт, Дублин 15, Ирландия/Damastown, Mulhuddart, Dublin 15, Ireland.

Заявитель.

Хелсінн Хелскеа СА/Helsinn Healthcare SA.

Местонахождение заявителя.

Пьяные Скяроло 9, 6912 Лугано, Швейцария/Via Pian Scairolo 9, 6912 Lugano, Switzerland.