АФИНИТОР таблетки 3 мг

Новартис Фарма АГ

Rp

Форма выпуска и дозировка

Таблетки, 2,5 мг
Таблетки, 5 мг
Таблетки, 10 мг
Таблетки, 3 мг
Таблетки, 5 мг

Таблетки, 3 мг

Упаковка

Блистер №10x3

Блистер №10x3

Аналоги

Rp

ЭВЕРОЛИМУС-ВИСТА 2,5 мг

ООО ФК Виста(UA)

Таблетки

Rp

СЕРТИКАН 0,75 мг

Новартис Фарма АГ(CH)

Таблетки

Классификация

Классификация эквивалентности

N/A

info

Действующее вещество

ЭВЕРОЛИМУС

ATX

-

Форма товара

Таблетки диспергируемые

Условия отпуска

по рецепту

Rp

Регистрационное удостоверение

UA/11439/02/03

Дата последнего обновления: 19.01.2021

Общая информация

  • Срок действия регистрационного удостоверения: 30.05.2021
  • Состав: 1 таблетка содержит 3 мг эверолимуса
  • Торговое наименование: АФИНИТОР
  • Условия отпуска: по рецепту
  • Фармакологическая группа: Антинеопластические средства. Другие антинеопластические средства. Ингибиторы протеинкиназы.

Упаковка

Блистер №10x3

Инструкция

Warning icon

Данный перевод инструкции еще не прошел редакторскую проверку. Оригинальная инструкция на украинском языке доступна по ссылке: АФИНИТОР таблетки 3 мг инструкция

Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

Афинитор

(AFINITOR®)

Состав:

действующее вещество: everolimus;

1 таблетка содержит 3 мг или 5 мг эверолимуса;

вспомогательные вещества: кросповидон, гидроксипропилметилцеллюлоза, лактозы моногидрат, магния стеарат, бутилгідрокситолуол (Е 321), маннит (E421), целлюлоза микрокристаллическая, кремния диоксид коллоидный безводный.

Лекарственная форма. Диспергируемые Таблетки.

Основные физико-химические свойства: от белого до слегка желтоватого цвета, круглые, плоские таблетки со скошенными краями, без риска, с гладкой поверхностью;

3 мг: тиснение " D3 "с одной стороны и» NVR" с другой;

5 мг: тиснение " D5 "с одной стороны и" NVR " с другой.

Фармакотерапевтическая группа. Антинеопластические средства. Другие антинеопластические средства. Ингибиторы протеинкиназы. Код АТХ L01X E10.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Эверолимус-селективный ингибитор mTOR (мишени рапамицина у млекопитающих). mTOR представляет собой основную серин-треонінкіназу, активность которой повышается при развитии многих видов онкологических заболеваний человека.

Еверолимус связывается с внутриклеточным белком FKBP-12, образуя комплекс, который подавляет активность комплекса-1 mTOR (mTORC1). Подавление сигнального пути mTORC1 препятствует трансляции и синтеза белков путем снижения активности рибосомальної протеинкиназы S6 (S6K1) и еукаротичного фактора элонгации 4E-связывающего белка (4EBP-1), регулирующего белки, задействованные в клеточном цикле, ангіогенезі и гликолизе. Еверолимус снижает уровни фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), который усиливает процессы ангиогенеза опухоли. У пациентов с туберкулерозно-склерозным комплексом лечение эверолимусом приводит к повышению концентрацийvegf-A и снижению VEGF-D. Еверолимус – сильнодействующий ингибитор роста и пролиферации опухолевых клеток, клеток эндотелия, фибробластов и гладкомышечных клеток кровеносных сосудов; он снижает гликолиз в солидных опухоляхin vitro иin vivo.

Фармакокинетика.

Абсорбция

У пациентов с солидными опухолями на поздней стадии максимальная концентрация эверолимуса (Cmax) достигается через медиану времени, равного 1 часу, после ежедневного применения 5 или 10 мг эверолимуса натощак или с легкой нежирной пищей. Значение Смахпропорційне дозе в диапазоне 5-10 мг. Эверолимус относится к субстратам и умеренным ингибиторам PgP.

Влияние пищи

У здоровых добровольцев пища с высоким содержанием жиров снижала системную экспозицию 10 мг Афинитора (измеренную с помощью AUC) на 22 %, а Cmax – на 54 %. Нежирная пища снижала AUC на 32 %, а Cmax – на 42 %.

У здоровых добровольцев, которые принимали разовую дозу 9 мг (3×3 мг) препарата Афінітор, таблетки диспергируемые, в виде суспензии, пища с высоким содержанием жиров снижала значение AUC на 11, 7%, а максимальную концентрацию в крови (Cmax) – на 59, 8%. Нежирная пища снижала значение AUC на 29, 5%, а Cmax – на 50, 2%.

Однако пища не оказала очевидного влияния на профиль "концентрация-время" в постабсорбционной фазе.

Относительная биодоступность / биоэквивалентность

В исследовании относительной биодоступности значение auc0-inf при приеме таблеток эверолимуса в дозе 5× 1 мг в виде водной суспензии было эквивалентно соответствующему значению при приеме интактных таблеток эверолимуса в дозе 5× 1 мг. Значение при приеме таблеток эверолимуса в дозе 5× 1 мг в виде суспензии составляло 72% от соответствующего значения при приеме интактных таблеток эверолимуса в дозе 5× 1 мг.

В исследовании биоэквивалентности значения auc0‑inf при приеме таблетки диспергируемого эверолимуса дозировкой 5 мг в виде водной суспензии было эквивалентно соответствующему значению при приеме интактных таблеток эверолимуса в дозе 5× 1 мг. Значение при приеме таблетки диспергируемого эверолимуса дозировкой 5 мг в виде суспензии составляло 64% от соответствующего значения при приеме интактных таблеток эверолимуса в дозе 5×1 мг.

Распределение

Соотношение кровь / плазма для эверолимуса, зависящее от концентрации в диапазоне от 5 до 5000 нг/мл, составляет от 17 до 73 %. Количество эверолимуса, содержащегося в плазме, составляет примерно 20% от общей концентрации в крови, что наблюдается у больных раком, принимающих Афинитор по 10 мг/сут. Связывание с белками плазмы составляет примерно 74 % как у здоровых добровольцев, так и у пациентов с умеренными нарушениями функции печени.

У пациентов с прогрессирующимисолиднымипухлинамыvdстановив191 лдлявидимихцентральныхчасти 517лдлявидимихперыферичныхчастей.

Метаболизм

Эверолимус-субстрат CYP3A4 и PgP. После перорального применения Эверолимус является основным циркулирующим компонентом в крови человека. В крови человека были обнаружены шесть основных метаболитов эверолимуса, включая три моногидроксилированных метаболита, два гидроксилированных продукта с открытым кольцом и фосфатидилхолиновый конъюгат эверолимуса. Эти метаболиты были также обнаружены у животных, у которых проводились исследования токсичности. Активность этих метаболитов была почти в 100 раз меньше активности эверолимуса. Итак, еверолимус играет главную роль в общей фармакологической активности.

Элиминация

Среднее значение CL / F эверолимуса после ежедневной дозы 10 мг у пациентов с солидными опухолями на поздней стадии равнялось 24, 5 л/час. Средний элиминационный период полувыведения эверолимуса составляет примерно 30 часов.

Специальных исследований выведения с участием онкопациентов не проводилось, однако есть данные исследований с участием пациентов, перенесших трансплантацию. После применения однократной дозы эверолимуса, меченного радиоактивным изотопом, вместе с циклоспорином 80% радиоактивности выводилось с фекалиями, а 5% – с мочой. В кале и моче исходное вещество обнаружено не было.

Фармакокинетика равновесного состояния

После применения эверолимуса пациентами с солидными опухолями на поздней стадии равновесное значение AUC0-τ было пропорционально дозе в диапазоне дневных доз от 5 до 10 мг. Равновесное состояние достигалось в течение 2 недель. Значение Смахпропорційне дозе в диапазоне доз 5-10 мг. Значение Tmax сохраняется через 1-2 часа после применения дозы. Значение AUC0-τта минимальная концентрация перед применением дозы значительно коррелировали.

Особые группы пациентов

Нарушение функции печени

Безопасность, переносимость и фармакокинетика лекарственного средства Афинитор оценивались в двух исследованиях одноразовых пероральных доз Афинитора в таблетках с участием 8 и 34 взрослых лиц с нарушением функции печени и сравнивались с таковыми у лиц с нормальной функцией печени.

В первом исследовании среднее значение AUC эверолимуса у 8 человек с умеренным нарушением функции печени (класс В по Чайлду–пью) вдвое превышало показатель, зафиксированный у 8 человек с нормальной функцией печени.

Во втором исследовании с участием 34 человек с различной степенью нарушения функции печени экспозиция препарата (тобтоAUC0‑inf) у пациентов с легкими (класс А по Чайлдом – Пью), умеренным (класс В по Чайлдом – Пью) и тяжелыми (класс С по Чайлдом – Пью) нарушениями печени была соответственно в 1, 6, 3, 3 и 3, 6 раза выше, чем у здоровых лиц.

Результаты моделирования фармакокинетики препарата при многократном применении свидетельствуют в пользу дозирования препаратудляпациентов с нарушением функции печени в зависимости отступления нарушения с классификацией Чайлда-пью.

Исходя из результатов двух исследований, пациентам с нарушениями функции печени рекомендована коррекция дозы.

Нарушение функции почек

У пациентов с солидными опухолями на поздней стадии существенного влияния клиренса креатинина (25-178 мл/мин) на значение CL/F эверолимуса обнаружено не было. Нарушение функции почек после трансплантации (диапазон клиренса креатинина 11-107 мл/мин) не влияло на фармакокинетику эверолимуса у пациентов, перенесших трансплантацию.

Педиатрическая популяция

У пациентов зсубепендимальною гігантоклітинною астроцитомоюСміпбулодозопропорційниму діапазонідобовихдоз от 1, 35до 14, 4мг/м2.

Геометрическое значениесмип, нормализованное до дозы в мг / м2, у пациентов с СЕГА в возрасте < 10 лет и 10-18 лет было статистически ниже соответственно на 54% и 40 %, чем полученные у взрослых (> 18 лет), что свидетельствует о том, что клиренс эверолимуса выше у младших пациентов. Ограниченные данные о пациентах в возрасте < 3 лет (n=13) указывают на то, что нормализованный относительно площади поверхности тела (ППТ) клиренс у пациентов с малой ППТ (ППТ = 0, 556 м2) примерно в два раза выше, чем у взрослых. Таким образом, считается, что равновесного состояния у пациентов в возрасте< 3 лет можно достичь быстрее.

Фармакокинетика эверолимуса не исследовалась у пациентов в возрасте до 1 года. Однако сообщалось, что активность CYP3A4 снижается при рождении и увеличивается в течение первого года жизни, что негативно влияет на клиренс у пациентов этой группы.

Результаты исследований фармакокинетического анализа популяции с участием 111 пациентов с субэпендимальной гигантоклеточной астроцитомойвиком от 1, 0 до 27, 4 года (включая 18 пациентов в возрасте от 1 до 3 лет с ППТ 0, 42 – 0, 74 м2) показали, что нормализованный относительно ППТ клиренс в целом выше у молодых пациентов. Имитационные модели, используемые для фармакокинетического анализа популяции, показали, что начальная доза 7 мг/м2необхідна для достижения значения Сміпв пределах от 5 до 15 нг/мл у пациентов в возрасте до 3 лет. Таким образом, высшая начальная доза 7 мг/м2 рекомендуется для пациентов с субэпендимальной гигантоклеточной астроцитомой в возрасте от 1 до 3 лет.

У молодых пациентов с туберозно-склерозным комплексом и рефрактерными приступами, которые принимали Афинитор, таблетки, диспергируются, наблюдалась тенденция к уменьшению показателя Cmin, нормализованного до дозы (мг / м2). Средний Cmin, нормализованный до дозы в мг / м2, был ниже у молодых пациентов, что свидетельствует о том, что клиренс эверолимуса (нормализованный до площади поверхности тела) был выше у молодых пациентов.

Пациенты пожилого возраста

При фармакокинетической оценке онкологических больных значительного влияния возраста (27-85 лет) на клиренс эверолимуса при пероральном применении выявлено не было.

Этническая принадлежность

Клиренс эверолимуса при пероральном применении (CL/F) одинаковый у пациентов монголоидной расы и пациентов европеоидной расы с одинаковой функцией печени. Учитывая анализ популяционной фармакокинетики, клиренс при пероральном применении (CL/F) у пациентов негроидной расы, которые перенесли трансплантацию, в среднем на 20 % выше.

Взаимосвязь фармакокинетики и фармакодинамики

У пациентов с туберозно-склерозним комплексом и рефрактерными приступами условный анализ на основе логистической регрессии вероятности ответа на лечение приступов по сравнению с нормализованным временем (НЧ)-Cmin, стратифицированными по возрасту, свидетельствовал о том, что увеличение вдвое НЧ-Сміпасоціювалось с увеличением (95% ДИ: 1, 339, 3, 524) частоты ответа на лечение приступов в 2, 172 раза. Частота приступов в начале исследования представляла собой значимый фактор в отношении частоты ответа на лечение приступов (ВР: 0, 978 [95% ДИ: 0, 959, 0, 998]). Кроме этого, результаты модели логистической регрессии, прогнозировали логарифм абсолютной частоты приступов во время периода поддержания дозы основной фазы, свидетельствовали о том, что при увеличении вдвое НЧ-Сміпспостерігалось статистически значимое уменьшение данного показателя на 28% (95% ДИ: 12%, 42%) при абсолютной частоте приступов. Частота атак в начале исследования и НЧ-Cmin представляли собой значимые факторы (α=0, 05) относительно прогнозирования абсолютной частоты нападений на модели логистической регрессии.

Клинические характеристики.

Показания.

Субэпендимальная гигантоклеточная астроцитома (СЕГА), связанная с туберозно-склерозным комплексом (ВСК).

Субэпендимальная гигантоклеточная астроцитома (СЕГА), связанная с туберозно-склерозным комплексом (ВСК), которая требует терапевтического лечения у пациентов, которым не показано хирургическое лечение.

Доказательством эффективности лечения является изменение в объеме СЕГА. Дальнейший клинический исход, такой как ослабление связанных с заболеванием симптомов, не выявлен.

Рефрактерные приступы, связанные с туберозно-склерозным комплексом (ВСК)

Препарат Афинитор назначают как дополнительное лечение пациентам в возрасте от 2 лет, у которых рефрактерные приступы с парциальным началом, как с вторичной генерализацией, так и без нее, связанные с туберозно-склерозным комплексом (ВСК).

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу, другим производным рапамицина или к любому вспомогательному веществу.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Эверолимус является субстратом CYP3A4, а также субстратом и умеренным ингибитором PgP. Следовательно, на абсорбцию и последующую элиминацию эверолимуса могут влиять продукты, действующие на CYP3A4 и / или PgP. In vitroЭверолимус является конкурентным ингибитором CYP3A4 и смешанным ингибитором CYP2D6.

Известные и потенциальные взаимодействия с некоторыми ингибиторами и индукторами CYP3A4 и PgP указаны в таблице 1.

Ингибиторы CYP3A4 и PgP, повышающие концентрацию эверолимуса

Вещества, ингибирующие CYP3A4 или PgP, могут повышать концентрацию эверолимуса в крови, замедляя метаболизм или эфлюкс эверолимуса из клеток кишечника.

Индукторы CYP3A4 и PgP, снижающие концентрацию эверолимуса

Вещества, индуцирующие CYP3A4 или PgP, могут снижать концентрацию эверолимуса в крови, ускоряя метаболизм или эфлюкс эверолимуса из клеток кишечника.

Влияние других действующих веществ на Эверолимус Таблица 1

Активное вещество по виду взаимодействия

Взаимодействие – изменение AUC/Смахеверолімусу

Коэффициент значений среднего геометрического (наблюдаемый диапазон)

Рекомендации по одно-временному применению

Мощные ингибиторы CYP3A4 / PgP

Кетоконазол

Значение AUC увеличилось в 15, 3 раза (диапазон 11, 2-22, 5).

Значение было увеличено в 4, 1 раза (диапазон 2, 6-7).

Не рекомендовано одновременное применение Афинитора и мощных ингибиторов.

Итраконазол,

позаконазол,

вориконазол

Не исследовалось. Возможно сильное повышение концентрации эверолимуса.

Телитромицин,

кларитромицин

Нефазодон

Ритонавир, атазанавир,

саквинавир, дарунавир,

Индинавир, нелфинавир

Умеренные ингибиторы CYP3A4 / PgP

Эритромицин

Значение AUC увеличилось в 4, 4 раза (диапазон 2-12, 6).

Значение увеличилось в 2 раза (диапазон 0, 9-3, 5).

Если применение умеренных ингибиторов CYP3A4 или PgP избежать нельзя, следует проявлять осторожность.

Если пациент требует одновременного применения умеренных ингибиторов CYP3A4 или PgP, суточную дозу снижают примерно на

50 %.

Дальнейшее снижение дозы может быть необходимым в случае развития побочных реакций. Минимальные концентрации эверолимуса необходимо отмечать минимум через 1 неделю после совместного применения умеренных ингибиторов CYP3A4 или PGP. Если применение умеренных ингибиторов прекращается, следует учитывать, что период выведения препарата из организма составляет что-наименьшее 2-3 дня (среднее время вывода большинства умеренных ингибиторов, что применяют), и только после его окончания можно снова применять такую дозу Афінітору, которую пациент получил следовал до начала терапии. Минимальные концентрации эверолимуса следует оценивать минимум через 1 неделю.

Иматиниб

Значение AUC увеличилось в 3, 7 раза.

Значение увеличилось в 2, 2 раза.

Верапамил

Значение AUC увеличилось в 3, 5 раза (диапазон 2, 2-6, 3).

Значение было увеличено в 2, 3 раза (диапазон 1, 3-3, 8).

Циклоспорин для перорального применения

Значение AUC увеличилось в 2, 7 раза (диапазон 1, 5-4, 7).

Значение было увеличено в 1, 8 раза (диапазон 1, 3-2, 6).

Флуконазол

Не исследовалось. Возможно повышение концентрации эверолимуса.

Дилтиазем

Дронедарон

Не исследовалось. Возможно повышение концентрации эверолимуса.

Ампренавир,

фозампренавир

Не исследовалось. Возможно повышение концентрации эверолимуса.

Грейпфрутовый сок или другие пищевые продукты, влияющие на CYP3A4/PgP

Не исследовалось. Возможно повышение концентрации эверолимуса (варианты эффекта могут быть разными).

Следует избегать этой комбинации.

Мощные индукторы CYP3A4

Рифампицин

Значение AUC снизилось на 63% (диапазон 0-80 %).

Значение Смахзнизилося на 58 % (диапазон 10-70 %).

Не следует одновременно устанавливать мощные индукторы CYP3A4.

Пациенты с СЕГА, которые применяют мощные індукториСУР3А4, могут нуждаться повышение дозы Афінітору для достижения такой же экспозиции, как и у пациентов, которые не применяют пота-жних индукторов. Дозуслід титровать до достижения минимальных концентраций 5-15 нг/мл, как определено ниже.

Пациенты с приступами, которые одновременно получают мощные индукторы CYP3A4 (например фермент-индуцированные противосудорожные средства, такие как карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин) в начале лечения эверолимусом, нуждаются в повышении начальной дозы для достижения минимальных концентраций от 5 до 15 нг/мл (см. таблицю2).

Пациенты, которые не получают одновременно мощные индукторы в начале лечения эверолимусом, в случае одновременного применения могут потребовать повышения дозы препарата Афинитор. Если концентрация ниже 5 нг/мл, суточную дозу можно повысить на 1-4 мг, проверяя минимальный уровень и оценивая степень переносимости, до повышения дозы.

Добавление другого мощного индуктора CYP3A4 не требует дополнительной коррекции дозы. Оценивают минимальную концентрацию эверолимуса через 2 недели после начала применения дополнительного индуктора. При необходимости корректируют дозу на 1-4 мг для достижения целевой минимальной концентрации.

Прекращение применения одного из многочисленных мощных индукторов CYP3A4 не приводит к необходимости дополнительной коррекции дозы. Оценивают минимальную концентрацию эверолимуса через 2 недели после прекращения применения одного из многочисленных мощных индукторов CYP3A4.

Если применение всех мощных индукторов прекращают, следует учи-тывать, что период выведения препарата из организма составляет 3-5 дней (достаточный срок, чтобы стимуляция ферментов значительным образом прекратилась) и только после его окончания можно снова применять препарат Афінітор в дозе, которую пациент принимал до начала супут-ности терапии. Минимальные концентрации эверолимуса следует оценивать примерно через 2 недели.

Дексаметазон,

Не исследовалось. Возможно снижение концентрации.

Карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин

Не исследовалось. Возможно снижение концентрации.

Эфавиренц, невирапин

Не исследовалось. Возможно снижение концентрации.

Зверобой(Hypericum perforatum)

Не исследовалось. Возможно значительное снижение концентрации.

Во время терапии эверолимусом не следует применять препараты, содержащие зверобой.

Препараты, на плазменную концентрацию которых может повлиять еверолимус

Учитывая результатыin vitro маловероятно , что системные концентрации, полученные после ежедневного перорального применения препарата в дозе 10 мг, приведут в угнетение PgP, CYP3A4 и CYP2D6. Однако не исключается угнетение CYP3A4 и PgP в кишечнике. Исследование взаимодействия у здоровых добровольцев показало, что сопутствующее применение перорального мидазолама, чувствительного субстратного зондаСУР3А, с эверолимусом приводило к росту Смахмидазолама на 25% иauc(0‑inf)– на 30 %. Это влияние, вероятно, обусловлено угнетением кишечногосур3а4 под действием эверолимуса. Итак, еверолимус может влиять на биодоступность при одновременном применении с препаратами, которые являются субстратами CYP3A4 и/или PgP. Однако клинически значимого влияния на экспозицию субстратовсур3а4, применяемых системно, не ожидается.

Во время исследования EXIST-3 (исследования CRAD001M2304) еверолимус повышал концентрацию противосудорожных средств карбамазепина, клобазаму, метаболита клобазаму N - десметилклобазаму – в крови до приема очередной дозы примерно на 10%. Такое повышение не может быть клинически значимым, но может быть учтена коррекция дозы противосудорожных средств с узким терапевтическим индексом, например карбамазепина. Еверолімусне влиял наконцентрацію противосудорожных средств, что єсубстратами CYP3A4 (клоназепам, диазепам, фелбамат и зонісамід), в крови до приема очередной дозы.

Сопутствующее применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ)

Пациенты, которые сопутствующе применяют ингибитор АПФ (например Рамиприл), имеют повышенный риск возникновения ангионевротического отека.

Одновременная кетогенная диета

Влияние кетогенной диеты может быть опосредован через ингибирования mTOR. Учитывая отсутствие клинических данных, возможность аддитивного влияния на возникновения побочных эффектов исключать не следует, если еверолимус применяют одновременно с кетогенной диетой.

Вакцинация

Иммунный ответ на вакцины может меняться, поэтому в течение лечения Афинитором эффективность вакцинации может снизиться. Во время лечения Афинитором следует избегать прививки живыми вакцинами. Примеры живых вакцин: інтраназальна вакцина против гриппа, вакцина против кори, паротита, краснухи, пероральная вакцина против полиомиелита, БЦЖ (бацилла Кальметта – Герена), вакцина против желтой лихорадки, ветряной оспы и тифозные вакцины TY21a.

Особенности применения.

Неинфекционный пневмонит

Неинфекционный пневмонит является класс-эффектом для производных рапамицина, включая Афинитор. Неинфекционный пневмонит (включая интерстициальное заболевание легких) наблюдался у пациентов, которые применяли Афинитор по показанию почечноклеточная карцинома (НКК) на поздней стадии. Некоторые случаи были тяжелыми, редко наблюдались летальные исходы. У пациентов с неспецифическими респираторными симптомами и такими симптомами, как гипоксия, выпот в плевральную полость, кашель или диспноэ, у которых в результате соответствующих исследований было исключено наличие причин инфекционного, опухолевого или другого немедицинского генеза, следует рассмотреть вероятность диагноза неинфекционного пневмонита. Оппортунистические инфекции, такие как пневмония, вызваннаяPneumocystis jirovecii(carinii) (PJP, PCP), должны быть исключены из дифференциальной диагностики неинфекционного пневмонита (см. раздел «Инфекции» ниже). Пациентам рекомендуется немедленно сообщать обо всех новых респираторных симптомах и усилении уже имеющихся респираторных симптомов.

Пациенты, у которых на рентгеновских снимках выявлены изменения, указывающие на неинфекционный пневмонит, и пациенты, которые имеют мало симптомов или вовсе их не имеют, могут продолжать применение Афінітору без коррекции дозы. Если симптомы умеренные, терапию прерывают до ослабления симптомов. Может быть показано применение кортикостероидов. Повторное применение Афинитора начинают с уменьшенной на 50% суточной дозы, которая была назначена, в зависимости от индивидуальной клинической картины.

В случае развития тяжелых симптомов неинфекционного пневмонита терапию Афинитором отменяют и назначают кортикостероиды к регрессии клинических симптомов. Повторное применение Афинитора начинают с уменьшенной на 50% суточной дозы, которая была назначена, в зависимости от индивидуальной клинической картины.

Для пациентов, нуждающихся в применении кортикостероидов для лечения неинфекционного пневмонита, может быть целесообразной профилактика пневмонии, вызваннойPneumocystis jirovecii(carinii) (PJP, PCP).

Инфекции

Афінітор имеет иммуносупрессивные свойства и может способствовать развитию у пациента бактериальных, грибковых, вирусных или протозойных инфекций, включая инфекции, вызванные условно-патогенными микроорганизмами. У пациентов, которые принимают Афінітор, наблюдалось развитие местных и системных инфекций, включая пневмонию, другие бактериальные инфекции, инвазивные грибковые инфекции, такие как аспергиллез или кандидоз, пневмония, вызваннаяPneumocystis jirovecii(carinii) (PJP, PCP), и вирусные инфекции, включая реактивацию вируса гепатита В. Некоторые из этих инфекций были тяжелыми (например, привели к сепсиса, включая септический шок, респираторной или печеночной недостаточности) и иногда летальными у взрослых и детей.

Врачи и пациенты должны помнить о повышенном риске развития инфекций при применении Афинитора. Для лечения предварительно существующих инфекций нужно назначить соответствующую терапию, и они должны полностью регрессировать до начала лечения Афинитором. Во время применения Афинитора следует внимательно наблюдать за симптомами и признаками развития инфекций. При диагностировании инфекционного заболевания немедленно назначают адекватное лечение, а также прерывают применение или вовсе отменяют Афинитор.

При диагностировании инвазивной системной грибковой инфекции Афинитор отменяют немедленно, а пациенту назначают соответствующую противогрибковую терапию.

Были сообщения о случаях пневмонии, вызваннойPneumocystis jirovecii(carinii) (PJP, PCP), у пациентов, применявших Афинитор. Развитие PJP / PCP может быть связано с сопутствующим применением кортикостероидов или других иммунодепрессантов. Следует рассмотреть проведение профилактики PJP/PCP при одновременном применении кортикостероидов или других иммунодепрессантов.

Реакции повышенной чувствительности

При применении еверолімусу наблюдались реакции гиперчувствительности, которые проявлялись но не были ограничены такими симптомами, как анафилаксия, диспноэ, приливы, боль в груди или ангионевротический отек (например, отек дыхательных путей или языка с нарушением дыхания или без него).

Совместное применение с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ)

Пациенты, которые параллельно принимают ингибитор АПФ (например, рамиприл), имеют повышенный риск развития ангионевротического отека (проявляется в виде отека дыхательных путей или языка с нарушением функции дыхания или без него).

Стоматит.

Стоматит, в т. ч. язвы во рту и мукозит ротовой полости, является наиболее частой побочной реакцией у пациентов, получавших лечение препаратом Афинитор. Стоматит возникает преимущественно в течение первых 8 недель лечения. Неконтролируемое исследование с участием женщин в период постменопаузы с раком молочной железы, которые получали лечение Афінітором (еверолімусом) и ексеместаном, показало, что оральный кортикостероидный раствор, который не содержит спирта и который применяют в виде ополаскивателя для полости рта в течение первых 8 недель лечения, может снижать частоту развития и степень тяжести стоматита. Таким образом, лечение стоматита может включать профилактическое (у взрослых) и/или терапевтическое лечение лекарственными средствами для местного применения, такими как оральный кортикостероидный раствор, который не содержит спирта, в виде ополаскивателя для полости рта. Однако не следует применять средства, содержащие спирт, перекись водорода, йод и производные тимьяна, поскольку они могут обострять течение заболевания. Рекомендуется контроль и лечение грибковых инфекций, особенно пациентам, принимающим стероидные препараты. Противогрибковые средства не применяют до установления диагноза грибковой инфекции.

Кровотечения

Серьезные случаи кровотечений, иногда с летальным исходом, были зарегистрированы у пациентов, которые применяли еверолимус при наличии онкологической патологии. Серьезных случаев почечного кровотечения не было зарегистрировано во время применения при ВСК.

Следует быть осторожными в отношении пациентов, которые применяют препарат Афинитор, особенно во время одновременного применения с действующими веществами, влияющими на функцию тромбоцитов или могут увеличивают риск кровотечения, а также в отношении пациентов с нарушениями свертывания крови в анамнезе. Врачи и пациенты должны быть внимательны к признакам и симптомам кровотечения в течение всего периода лечения, особенно в случае сочетания факторов риска кровотечений.

Случаи нарушения функции почек

Случаи почечной недостаточности (включая острую почечную недостаточность), иногда с летальным исходом, наблюдались у пациентов, которые применяли еверолимус. Рекомендуется проводить мониторинг функции почек, особенно у пациентов с дополнительными факторами риска, которые в дальнейшем могут негативно влиять на функцию почек.

Лабораторные анализы и мониторинг

Функция почек

В ходе клинических исследований сообщалось о повышении сывороточного уровня креатинина, обычно незначительное. До начала терапии Афинитором и периодически после проводят мониторинг функции почек, включая измерение азота мочевины крови( BUN), белков в моче или сывороточного креатинина.

Уровень глюкозы в крови

У пациентов, принимавших лекарственное средство Афинитор, сообщалось о случаях гипергликемии. До начала терапии лекарственным средством Афинитор и периодически в течение лечения рекомендуется проводить мониторинг концентрации глюкозы в сыворотке крови натощак. Более частое осуществление мониторинга рекомендовано при совместном применении лекарственного средства Афинитор с другими лекарственными средствами, которые могут приводить к гипергликемии. Если возможно, пациент должен достичь оптимального гликемического контроля до начала применения Афинитора.

Уровень липидов в крови

Зарегистрированы случаи дислипидемии (в том числе гиперхолестеринемии и гипертриглицеридемии). Допочаткутерапии Афинитором и периодически спустя рекомендуется контролировать уровни холестерина и триглицеридов в крови, а также регулировать их с помощью надлежащей медикаментозной терапии.

Показатели крови

В ходе клинических исследований сообщалось о снижении уровня гемоглобина, лимфоцитов, нейтрофилов и тромбоцитов. До начала терапии Афинитором и периодически после рекомендуется проводить мониторинг показателей общего клинического анализа крови.

Взаимодействия

Следует избегать одновременного применения с ингибиторами и индукторами CYP3A4 и/или ефлюксним насосом P-гликопротеина (PgP). Если совместного применения умеренного ингибитора или индуктора CYP3A4 и / или PgP избежать невозможно, дозу Афинитора корректируют на основе прогнозируемой AUC.

Одновременное применение с мощными ингибиторами CYP3A4 приводит к существенному повышению плазменных концентраций эверолимуса. До сих пор нет достаточных данных относительно режима дозирования в подобной ситуации. Поэтому одновременное лечение Афинитором и мощными ингибиторами CYP3A4 не рекомендовано.

Следует с осторожностью применять Афинитор в комбинации с субстратамиСУР3А4 для перорального применения, которые имеют узкий терапевтический индекс, через возможное взаимодействие между этими лекарственными средствами. Если Афінітор применяют с субстратамиСУР3А4 для перорального применения с узким терапевтическим индексом (например с пимозидом, терфенадином, астемизолом, цизапридом, хинидином, производными алкалоидов спорыньи или карбамазепином), за пациентом следует наблюдать относительно появления нежелательных явлений, описанных в инструкции по применению субстратівСУР3А4 для перорального применения.

Нарушение функции печени

Афинитор не рекомендуется применять пациентам:

* в возрасте ≥ 18 лет с СЕГА или рефрактерными приступамита сопутствующей тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по Чайлду – пью), кроме случаев, когда потенциальная польза преобладает риск (см. разделы "способ применения и дозы" и " фармакокинетика»);

· в возрасте<18 лет СЕГА или рефрактерными нападамита сопутствующей печеночной недостаточностью (класс А, В, С за Чайлдом – Пью) (см. разделы «Способ применения и дозы» и«Фармакокинетика»).

Вакцинация

Во время лечения Афинитором вакцинацию живыми вакцинами не проводят. Пациентам детского возраста с СЕГА если нет необходимости в немедленном лечении рекомендуется до начала терапии пройти серию детских прививок живыми вирусными вакцинами в соответствии с действующими рекомендациями.

Осложнения при заживлении ран

Нарушение заживления ран является характерным для такого класса препаратов, как производные рапамицина, включая Афинитор. Поэтому в течение предоперационного периода Афинитор следует применять с осторожностью.

Лактоза

Пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, общая лактазная недостаточность или нарушение всасывания глюкозы-галактозы нельзя назначать это лекарственное средство.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Женщины репродуктивного возраста во время применения еверолімусу и в течение 8 недель после окончания лечения должны использовать высокоэффективные методы контрацепции (например пероральный, инъекционный или имплантационный гормональный, без содержания эстрогенов, метод контроля рождаемости, контрацептивы на основе прогестерона, гистерэктомию, перевязывание маточных труб, полное воздержание от половых связей, барьерные методы, внутриматочные средства и/или женскую/мужскую стерилизацию).

Данные по применению эверолимуса беременным женщинам отсутствуют или ограничены. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность, включая эмбриотоксичность и фетотоксичность. Потенциальный риск для человека неизвестен. Афинитор не назначают во время беременности, пока потенциальная польза для матери не перевешивает потенциальный риск для плода.

У пациентов мужского пола нет противопоказаний для планирования отцовства.

Еверолимус не рекомендован женщинам репродуктивного возраста, которые не используют средств контрацепции.

Период кормления грудью

Неизвестно, проникает ли Эверолимус в грудное молоко. Однако исследованиядии эверолимуса и / или его метаболитов на животных обнаружили, что эти вещества попадают в молоко лактирующих крыс. Поэтому женщины, которые принимают еверолимус, не должны кормить ребенка грудью во время лечения и в течение 2 недель после приема последней дозы.

Фертильность

Данные о возможности эверолимуса приводить к бесплодию отсутствуют, однако у пациентов женского пола под влиянием препарата наблюдалась вторичная аменорея и ассоциированный с ней дисбаланс лютеинизирующего гормона (ЛГ)/ фолликулостимулирующего гормона (ФСГ). На основе данных доклинических исследований установлено, что существует риск нарушения фертильности у мужчин и женщин, принимающих Афинитор.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом илидругими механизмами.

Афинитор может оказывать незначительное или умеренное влияние на способность управлять автотранспортом и работать с другими механизмами. Если во время лечения Афинитором пациенты чувствуют усталость, то они должны воздерживаться от управления автомобилем или работы с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Лечение Афинитором следует начинать и проводить под наблюдением врача, который имеет опыт лечения пациентов изтск и терапевтического мониторинга лекарственных препаратов.

Доза

Для получения оптимального терапевтического эффекта может потребоваться точное титрование дозы препарата. Дозы, которые являются переносимыми и эффективными, варьируют у разных пациентов. Сопутствующая противоэпилептическая терапия может влиять на метаболизм эверолимуса и может способствовать этому варьированию.

Дозировка рассчитывается на основе площади поверхности тела (ППТ). ППТ рассчитывается по формуле Дюбуа, где масса тела (М) приведена в килограммах, а рост (с) - в сантиметрах:

ППТ = (М0, 425× З0, 725) × 0, 007184

Начальная доза и целевые минимальные концентрации при субэпендимальной гигантоклеточной астроцитоме, связанная с туберозно-склерозным комплексом

Рекомендуемая начальная доза Афинитора для лечения пациентов с субэпендимальной гигантоклеточной астроцитомой составляет 4, 5 мг/м2. Высшая начальная доза 7 мг/м2 рекомендуется пациентам в возрасте от 1 до 3 лет на основании фармакокинетических симуляций. Для получения нужной дозы можно использовать Афинитор, диспергируемые таблетки с различным содержанием действующего вещества.

Рекомендации по дозировке лекарственного средства при терапии детей с субэпендимальной гигантоклеточной астроцитомой подобны таковым для взрослой популяции с субэпендимальной гигантоклеточной астроцитомой, за исключением пациентов в возрасте от 1 до 3 лет и пациентов с нарушением функции печени.

Начальная доза и целевые минимальные концентрации при ВСК срефрактерными приступами

Рекомендованупочаткову дозупрепарату Афінітор для лечения пациентов с приступами представлено в таблице 2. Таблетки Афінітор диспергируемые, разного дозирования можно комбинировать для достижения желаемой дозы.

Таблица 2 начальная доза препарата Афинитор для пациентов с ВСК и рефрактерными приступами

Возраст

Начальная доза без одновременного применения индуктора CYP3A4 / PgP

Начальная доза при одновременном применении индуктора CYP3A4 / PgP

< 6 лет

6 мг/м2

9 мг/м2

≥6 лет

5 мг/м2

8 мг/м2

Рекомендации по дозировке лекарственного средства при терапии детей с приступами подобны таковым для взрослой популяции, за исключением пациентов в возрасте от 2 до менее 6 лет и пациентов с нарушением функции почек.

Контроль дозы

Минимальный уровень эверолимуса в цельной крови следует оценивать по меньшей мере через 1 неделю после начала лечения. Дозу следует титровать для достижения самой низкой концентрации5-15 нг/мл. Дозу можно повысить для достижения более высокой концентрации в пределах указанного диапазона с целью поддержания оптимальной эффективности с учетом переносимости.

Титрование

Индивидуальные дозы следует титровать путем повышения дозы на 1-4 мг для достижения целевой низкой концентрации с целью получения оптимального клинического ответа. Следует учитывать эффективность, безопасность, одновременную терапию и текущую самую низкую концентрацию при планировании титрования дозы. Титрование индивидуальных доз может базироваться на такой пропорции:

Новая доза эверолимуса = текущая доза × (целевая концентрация / текущая концентрация)

Например, текущая доза, определенная по площади поверхности тела пациента, составляет 4 мг при концентрации 4 нг/мл в равновесном состоянии. Для достижения целевой концентрации, превышающей нижний предел Cmin5 нг/мл, например 8 нг / мл, новая доза эверолимуса составит 8 мг (увеличение на 4 мг по сравнению с текущей суточной дозой).

Долговременный мониторинг

Для пациентов с ВСК, у которых отмечалась субэпендимальная гигантоклеточная астроцитома, объем СЕГА следует оценить примерно через 3 месяца после начала терапии препаратом Афинитор с последующей коррекцией дозы препарата, принимая во внимание изменения объема СЕГА, соответствующую минимальную концентрацию препарата и переносимость пациентом.

Для пациентов с ВСК, у которых отмечаласьсубепендимальная гигантоклеточная астроцитома, и пациентов с ВСК и рефрактерными приступами после достижения стабильной дозы следует на протяжении всего периода лечения проводить мониторинг самых низких концентраций каждые 3-6 месяцев в случае изменения площади поверхности тела пациента, или каждые 6-12 месяцев, если площадь поверхности тела является постоянной.

Лечение должно продолжаться до тех пор, пока наблюдается клинический эффект, или до появления неприемлемых проявлений токсичности.

Если прием препарата был пропущен, не следует применять дополнительную дозу необходимо принять обычную назначенную следующую дозу.

Корректировка доз в звсвязи с возникновением побочных реакций

В случае возникновения тяжелых и/или невыносимых подозреваемых побочных реакций может потребоваться уменьшение дозы и / или временное прекращение терапии лекарственным средством Афинитор. При побочных реакциях степени 1 в коррекции доз обычно нет нужды. Если необходимо снизить дозу, рекомендуется снижение примерно на 50 % от ранее назначенной суточной дозы. При уменьшении дозы ниже наименьшего доступного дозирования лекарственного средства следует рассмотреть целесообразность перехода на применение один раз в двое суток.

Таблица 3

Рекомендации по коррекции дозы препарата Афинитор

Нежелательная реакция

Тяжкість1

Коррекция доз препаратуАфінітор

Неинфекционный пневмонит

Степень 2

Рассмотрите временное прекращение терапии до ослабления симптомов до степени£1.

Восстановление терапии лекарственным средством применяют в дозе, примерно на 50% меньшей, чем предварительно назначенная суточная доза.

Следует прекратить терапию в случае отсутствия ослабления симптомов в течение 4 недель.

Степень 3

Следует прекратить терапию лекарственным средствомафинитор до ослабления симптомов до степени£ 1.

Рассмотрите возобновление терапии лекарственным средствомафинитор в дозе, примерно на 50% меньшей, чем предварительно назначенная суточная доза. При повторном возникновении токсичности степени 3 нужно рассмотреть целесообразность прекращения терапии.

Степень 4

Следует отменить лекарственное средство.

Стоматит

Степень 2

Следует временно прекратить терапию до ослабления симптомов до степени£1.

Восстановите терапию лекарственным средствомафинитор в той же дозе.

При повторном возникненнистоматиту степени 2 нужно прекратить терапию до ослабления симптомов до степени£1. восстановите терапию лекарственным средством и винитор в дозе, примерно на 50% меньшей, чем предварительно назначенная суточная доза.

Степень 3

Следует временно прекратить терапию до ослабления симптомов до степени£1.

Восстановите терапию лекарственным средствомафинитор в дозе, примерно на 50% меньшей, чем предварительно назначенная суточная доза.

Степень 4

Следует отменить лекарственное средство.

Другие проявления негематологической токсичности(за исключением метаболических явлений)

Степень 2

Если нежелательная реакция переносима, потребность в коррекции доз отсутствует.

Если токсичность становится непереносимою, следует временно прекратить терапию до ослабления симптомов до степени£ 1. Возобновите терапию лекарственным засобомАфінітор в такой же дозе.

При повторном возникновении токсичности – 2 степени нужно временно прекратить терапию лекарственным засобомАфінітор к ослаблению симптомов до степени£ 1. Возобновите терапию лекарственным засобомАфінітор в дозе, приблизительно на 50 % меньшей, ніжпопередньо назначенная суточная доза.

Степень 3

Следует временно прекратить терапию до ослабления симптомов до степени£ 1.

Восстановите терапию лекарственным средствомафинитор в дозе, примерно на 50% меньшей, чем предварительно назначенная суточная доза. При повторном возникновении токсичности степени 3 необходимо рассмотреть целесообразность прекращения терапии.

Ступінь4

Необходимо отменить лекарственное средство.

Метаболические явления

(например гипергликемия, дислипидемия)

Ступень2

Потребность в коррекции доз отсутствует.

Ступень3

Следует временно прекратить терапию.

Восстановите терапию лекарственным средствомафинитор в дозе, примерно на 50% меньшей, чем предварительно назначенная суточная доза.

Ступінь4

Необходимо отменить лекарственное средство.

Тромбоцитопения

Ступень2
(< 75, ≥50×109 / л)

Следует временно прекратить терапию до ослабления симптомов до степени£ 1 (≥ 75 × 109/л). Восстановите терапию лекарственным средствомафинитор в той же дозе.

Ступені3та 4
(<50 ×109 / л)

Следует временно прекратить терапию до ослабления симптомов до степени£1 (≥75 ×109/л). Восстановите терапию лекарственным средствомафинитор в дозе, примерно на 50% меньшей, чем предварительно назначенная суточная доза.

Нейтропения

Ступень2
(≥1 ×109 / л)

Потребность в коррекции доз отсутствует.

Ступень3
(< 1, ≥0, 5 ×109/л)

Следует временно прекратить терапию до ослабления симптомов до степени£ 2 (≥ 1 × 109/л). Восстановите терапию лекарственным средствомафинитор в той же дозе.

Ступінь4
(<0, 5x109 / л)

Следует временно прекратить терапию до ослабления симптомов до степени£2 (≥1 ×109/л). Восстановите терапию лекарственным средствомафинитор в дозе, примерно на 50% меньшей, чем предварительно назначенная суточная доза.

Фебрильная нейтропения

Степень 3

Следует временно прекратить терапию до ослабления симптомов до степени£ 2 (≥ 1, 25 × 109/л) и исчезновение горячки.

Восстановите терапию лекарственным средствомафинитор в дозе, примерно на 50% меньшей, чем предварительно назначенная суточная доза.

Ступінь4

Отмените лекарственное средство.

1 Степени тяжести: 1 – легкий; 2 – средний; 3 – тяжелое; 4 – угрожающий для жизни (за общими критериями оценки тяжести нежелательных явлений (СТСАЕ) версии 3. 0 Национального института рака США (USNCI))

Терапевтический мониторинг лекарственного средства

У пациентов, которые проходят лечение по поводу СЕГА, необходимо проводить терапевтический мониторинг концентрации эверолимуса в крови, используя валидированный метод анализа. Минимальные концентрации следует оценивать минимум через 1 неделю после применения начальной дозы препарата, после любого изменения дозы, после начала или изменения сопутствующего введения інгібіторівСУР3А4 или после любого изменения печеночного статуса (по шкале Чайлда–Пью). Самые низкие концентрации следует оценивать через 2-4 недели после начала или изменения одновременно применяемых индукторов CYP3A4, поскольку нужно учесть время естественного распада индуцированных ферментов. По возможности не следует менять метод анализа и лабораторию для проведения терапевтического врачебного мониторинга в течение всего периода лечения.

Переход с одной лекарственной формы на другую

Препарат Афинитор доступен в двух лекарственных формах: таблетки и таблетки, диспергируются. Афинитор в таблетках и Афинитор в таблетках, диспергируются, не являются взаимозаменяемыми при применении. Их нельзя сочетать для достижения желаемой дозы.

Следует последовательно применять препарат в той же лекарственной форме согласно Показания для применения.

При переходе с одной лекарственной формы на другую дозу препарата следует скорректировать до ближайшей по значению содержания действующего вещества в миллиграммах в новой лекарственной форме и определить самую низкую концентрацию эверолимуса минимум через 1 неделю спустя.

Особые популяции

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозы не требуется.

Нарушение функции почек

Коррекция дозы не требуется.

Нарушение функции печени

Пациенты в возрасте ≥ 18 лет

* Нарушение функции печени легкой степени (класс а по Чайлду – пью): 75% рекомендуемой начальной дозы, рассчитанной на основе площади поверхности тела (ППТ) (округляется до ближайшей дозы препарата).

* Нарушение функции печени средней степени (класс B по Чайлду – пью): 50% рекомендуемой начальной дозы, рассчитанной на основе ППТ (округляется до ближайшей дозы препарата).

• Тяжелые нарушения функции печени (класс C по Чайлдом – Пью) рекомендуется принимать, если польза от применения превышает потенциальный риск. В этом случае 25% дозы, рассчитанной с учетом ППТ (округленной до ближайшего значения), превышать не следует.

Минимальную концентрацию эверолимуса в цельной крови следует определять минимум через 1 неделю после любых изменений характеристик функции печени (по шкале Чайлда – пью).

Пациенты в возрасте<18 лет

Афинитор не рекомендован пациентам в возрасте<18 лет с СЕГАабо рефрактерными приступамита нарушением функции печени.

Педиатрическая популяция

Безопасность, эффективность и фармакокинетический профиль препарата Афинитор у детей в возрасте до 1 года с ВСК, у которых обнаружена субэпендимальная гигантоклеточная астроцитома, не установлены. Данные отсутствуют.

Безопасность, эффективность и фармакокинетический профиль препарата Афинитор у детей в возрасте до 2 лет с ВСК и рефрактерными приступами не установлены. Данные отсутствуют.

Результаты клинических исследований не выявили негативного влияния препарата Афинитор на рост и пубертатное развитие.

Способ применения

Афинитор следует применять перорально один раз в сутки в одно и то же время каждый день независимо от употребления пищи.

Афинитор, диспергируемые таблетки следует применять только в виде суспензии; таблетки не следует глотать целыми, разжевывать или крошить. Суспензию можно приготовить либо в шприце для перорального введения, либо в небольшом стакане. Необходимо обеспечить прием всей дозы.

Суспензию следует применять сразу после приготовления. Если суспензию не применили в течение 30 минут после приготовления в пероральном шприце или в течение 60 минут после приготовлении в небольшом стакане, ее следует уничтожить и приготовить заново. В качестве растворителя следует применять только воду.

* Использование шприца для перорального введения: поместите необходимое количество диспергируемых таблеток (3 таблетки по 3 мг или 2 таблетки по 5 мг), в пероральный шприц емкостью 10 мл с ценою деления 1 мл. Не следует превышать в шприце максимальное количество препарата-10 мг лекарственного средства Афинитор, диспергируемых таблеток. Если требуется применение большей дозы, следует подготовить дополнительный шприц. Диспергируемые Таблетки не должны быть сломаны или измельчены. Введите поршень и надавите на него, пока он не доберется до диспергируемых таблеток. Наберите из стакана достаточное количество воды, чтобы покрыть таблетки диспергируемые (примерно 5 мл), затем наберите примерно 4 мл воздуха. Оставьте пероральный шприц в стакане (с наконечником, направленным вверх) примерно на три минуты, пока содержимое диспергируется. Осторожно переверните шприц для перорального введения пять раз непосредственно перед применением. Удерживая его в вертикальном положении (с наконечником, направленным вверх), тщательно удалите избыток воздуха, после чего медленно и осторожно нажмите на поршень, сразу выжимая все содержимое перорального шприца в рот. Наберите в пероральный шприц такой же объем воды и воздуха (5 мл и 4 мл соответственно) и покрутите им, чтобы получить суспензию из оставшихся долек. Введите все содержимое перорального шприца, как описано выше, обеспечивая прием всей дозы.

• Использование небольшого стакана: поместите необходимое количество таблеток диспергируемые (три таблетки по 3 мг или две таблетки по 5 мг), в небольшой стакан (максимальный размер 100 мл) из примерно 25 мл воды. Не следует превышать в стакане максимальное количество препарата-10 мг лекарственного средства Афинитор, диспергируемых таблеток. Если требуется применение большей дозы, следует подготовить дополнительный стакан. Диспергируемые Таблетки не должны быть сломаны или измельчены. Оставьте примерно на три минуты, чтобы таблетки растворились. Осторожно размешайте содержимое ложкой, затем сразу выпейте. Ополосните стакан таким же объемом воды (25 мл) и размешайте той же ложкой, чтобы получить суспензию из всех оставшихся долек таблеток, после чего выпейте, обеспечивая прием всей дозы.

Вниманию лиц, осуществляющих надзор за пациентами!

Степень всасывания эверолимуса при наружном применении неизвестен. Поэтому лицам, осуществляющим надзор за пациентами, рекомендуется избегать контакта с суспензией. До и после приготовления суспензии следует старательно мыть руки.

Уничтожение

Неиспользованное лекарственное средство и отходы следует утилизировать согласно требованиям действующего законодательства.

Дети.

Безопасность и эффективность применения препарата Афинитор детям в возрасте до 1 года с СЕГА, связанной с ВСК, не установлены. На сегодня данные отсутствуют.

Рекомендации по дозировке препарата для детей из СЕГА соответствуют рекомендациям для взрослых пациентов из СЕГА, за исключением пациентов с нарушениями функции печени.

Безопасность, эффективность и фармакокинетический профиль препарата Афинитор у детей в возрасте до 2 лет с ВСК и рефрактерными приступами не установлены. Данные отсутствуют.

Данные о способности препарата влиять на задержку роста/развития при длительном лечении в этой возрастной категории отсутствуют.

Передозировка.

Опыт передозировки у человека очень ограничен. В популяции взрослых пациентов однократные дозы до 70 мг приводили к восприимчивому профилю острой переносимости.

В случае подозрения на передозировку важно измерить концентрацию эверолимуса в крови.

Во всех случаях передозировки следует начать общие поддерживающие мероприятия. Считается, что Эверолимус не поддается диализу до какого-то существенного уровня (в течение 6 часов гемодиализа было выведено менее 10% принятой дозы препарата).

Педиатрическая популяция

Ограниченное количество педиатрических пациентов подвергались экспозиции доз препарата, превышали дозу 10 мг/м2/сут. Никаких признаков острой токсичности в этих случаях зарегистрировано не было.

Побочные реакции.

Краткая характеристика профиля безопасности

Профиль безопасности лекарственного средства Афинитор определен в двух рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых базовых исследованиях фазы III и исследовании фазы II.

Итог профиля безопасности

Результаты трех рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых базовых исследований III фазы, в т. ч. двойных слепых и открытых периодов лечения, и нерандомізованого открытого с одной группой исследования II фазы отражают профиль безопасности препарата Афінітор (n=612, в т. ч. 409 пациентов в возрасте < 18 лет; средняя продолжительность экспозиции – 36, 8 месяца [диапазон: 0, 5 – 83, 2]).

· EXIST-3 (CRAD001M2304): рандомизированное, двойное слепое, контролируемое исследование III фазы сравнения низкой и высокой экспозиции еверолімусу при дополнительной терапии (низкий минимальный [LT] диапазон от 3 до 7 нг/мл [n=117] и высокий минимальный [HT] диапазон от 9 до 15 нг/мл [n=130]) по сравнению с плацебо (n=119), у пациентов с ВСК и рефрактерными приступами с парциальным началом, которые применяли 1-3 противосудорожных средства. Средняя продолжительность двойного слепого периода составляла 18 недель. Медиана продолжительности общего воздействия препарата Афинитор (361 пациентов, принимавших по меньшей мере одну дозу эверолимуса) составляла 30, 4 месяца (диапазон: 0, 5 – 48, 8).

· EXIST‑2 (CRAD001M2302): рандомизированное двойное слепое контролируемое исследование фазы III еверолімусу (n=79) по сравнению с плацебо (n=39) с участием пациентов с ВСК и ангіоміоліпомою почек (n=113), а также пациентов со спорадическим лімфангіолейоміоматозом (ЛАМ) и ангіоміоліпомою почек (n=5). Средняя продолжительность слепого лечения составляла 48, 1 недели (в диапазоне от 2 до 115) для пациентов, получавших лекарственное средство Афінітор, и 45, 0 недели (в диапазоне от 9 до 115) для пациентов, которые получали плацебо. Медиана продолжительности общего воздействия лекарственного средства Афинитор (112 пациентов, которые приняли хотя бы одну дозу эверолимуса составляла 46, 9 месяца (в диапазоне от 0, 5 до 63, 9).

* EXIST‑1 (CRAD001M2301): рандомизированное, двойное слепое, контролируемое исследование фазы III эверолимуса (n=78) по сравнению с плацебо (n=39) с участием пациентов с СЕГА, связанной с ВСК, независимо от возраста. Средняя продолжительность слепого лечения составила 52, 2 недели (в диапазоне от 24 до 89) для пациентов, получавших лекарственное средство Афінітор, и 46, 6 недели (в диапазоне от 14 до 88) для пациентов, которые получали плацебо. Медиана продолжительности общего воздействия лекарственного средства Афинитор (111 пациентов, принявших хотя бы одну дозу эверолимуса) составляла 47, 1 месяца (в диапазоне от 1, 9 до 58, 3).

* CRAD001C2485: проспективное, открытое, с одной группой исследования эверолимуса фазы II с участием пациентов с СЕГА (n=28). Медиана продолжительности лечения составила 67, 8 месяца (диапазон от 4, 7 до 83, 2).

Нежелательные реакции, которые могут быть связаны с применением препарата Афинитор (побочные реакции), на основании результатов осмотра и медицинской оценки всех нежелательных реакций, которые отмечались в приведенных выше исследованиях, представлены в таблице 4.

Наиболее частыми нежелательными реакциями (количество случаев составляла ≥ 1/10), учитывая объединенные данные по безопасности, были (в порядке уменьшения частоты): стоматит, пирексия, назофарингит, диарея, инфекции верхних дыхательных путей, рвота, кашель, сыпь, головная боль, аменорея, акне, пневмония, инфекции мочевыводящих путей, синусит, нарушение менструального цикла, фарингит, снижение аппетита, усталость, гиперхолестеринемия и артериальная гипертензия.

Наиболее частыми нежелательными реакциями степеней 3-4 (количество случаев ≥ 1%) были пневмония, стоматит, аменорея, нейтропения, пирексия. нарушения менструального цикла, гипофосфатемия, диарея и целлюлит. Градация по степеням основана на СТСАЕ версии 3. 0 и 4. 03.

В таблице 3 приведена частота развития побочных реакций, наблюдавшихся в ходе трех исследований лечения ВСК (включая слепое лечение и, при наличии, фазу дополнительного открытого лечения). Категория частоты определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); редко (≥ 1/10000, < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (невозможно установить по имеющимся данным). В рамках каждой группы по частоте побочные реакции представлены в порядке уменьшения серьезности.

Таблица 4

Побочные реакции

Инфекции и инвазии

Очень часто

Назофарингит, инфекции верхних дыхательных путей, пневмонияа, инфекции мочевыводящих путей, синуситы, фарингит

Часто

Отит среднего уха, целлюлит, стрептококковый фарингит, вирусный гастроэнтерит, гингивит.

Нечасто

Опоясывающий герпес, сепсис, вирусный бронхит

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Часто

Анемия, нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения, лимфопения.

Нарушения со стороны иммунной системы

Нечасто

Гиперчувствительность

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Очень часто

Снижение аппетита, гиперхолестеринемия.

Часто

Гиперлипидемия, гипофосфатемия, гипертриглицеридемия, гипергликемия

Психические расстройства

Часто

Бессонница, агрессивность, раздражение

Нарушения со стороны нервной системы

Часто

Головная боль

Нечасто

Дисгевзия

Нарушения со стороны сосудистой системы

Очень часто

Артериальная гипертензия

Часто

Лимфатический отек

Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения

Очень часто

Кашель

Часто

Носовые кровотечения, пневмонит

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто

Стоматитb, диарея, рвота

Часто

Запор, тошнота, боль в животе, боль в ротовой полости, метеоризм, гастрит

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Очень часто

Высыпания, угри

Часто

Сухость кожи, угревидный дерматит, зуд, алопеция

Нечасто

Ангионевротический отек

Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани

Нечасто

Рабдомиолиз

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Часто

Протеинурия

Нарушение с бокурепродуктивной системы тамолочныхзалоз

Очень часто

Аменореяd, нарушение регулярности менструаційd

Часто

Меноррагия, киста яичника, вагинальные кровотечения

Нечасто

Задержка менструаций

Общие расстройства

Очень часто

Утомляемость, пирексия

Исследование

Часто

Повышение концентрации лактатдегидрогеназы в крови, повышение концентрации лютеинизирующего гормона в крови, потеря массы тела

Нечасто

Повышение концентрации фоликулостимулирующего гормона в крови

a Включает пневмонию, вызваннуюPneumocystis jirovecii(carinii) (PJP, PCP).

b Включает (очень часто)стоматит, появление язв в ротовой полости, афтозные язвы(часто)язвы на губах, язвы на языке (нечасто), боль в деснах, глоссит.

c Включает (очень часто)высыпания; (часто) эритематозная сыпь, еритемута(нечасто), генерализованная сыпь, макуло-папулярний сыпь, макулярный сыпь.

d Частота определена путем анализа общего набора данных пациенток женского пола в возрасте от 10 до 55 лет, которые проходят лечение.

Информация, полученная из дальнейших клинических исследований

Применение эверолимуса в ходе клинических исследований приводило к серьезным случаям реактивации вируса гепатита В, включая летальные исходы. Реактивация инфекции является ожидаемым явлением в течение периода иммуносупрессии.

Уходиклиничныхисследований и упостмаркетинговыхспонтанныхсообщенияхзастосуванняеверолимусубулопов'язанез случаями почечной недостаточности (включаючилетальный случай), протеинурии и повышенной концентрации креатинина сыворотки крови. Рекомендуется мониторинг функции почек.

В клинических исследованиях применение эверолимуса было связано со случаями кровотечений. Редко во время применения лекарственного средства по поводу онкологического заболевания наблюдались летальные исходы. При лечении ВСК не сообщалось о серьезных случаях почечных кровотечений.

По данным клинических исследований и спонтанных сообщений во время постмаркетингового наблюдения, применение эверолимуса было связано со случаями пневмонии, вызваннойPneumocystis jirovecii(carinii) (PJP, PCP), иногда с летальным исходом.

Среди других значимых нежелательных реакций, зарегистрированных в ходе клинических исследований в онкологии и отмеченных в спонтанных сообщениях в ходе постмаркетингового наблюдения, были сердечная недостаточность, легочная эмболия, тромбоз глубоких вен, нарушение заживления ран и гипергликемия.

В клинических исследованиях и спонтанных сообщениях в ходе постмаркетингового наблюдения отмечались случаи ангионевротического отека с и без совместного применения ингибиторов АПФ.

Пациенты пожилого возраста

В объединенной популяции оценки безопасности 37% пациентов, принимавших Афинитор, были в возрасте ≥65 лет. Частота нежелательных реакций, приводивших к прекращению применения препарата, была больше у пациентов в возрасте 65 лет (20% против 13%). Самыми частыми нежелательными реакциями, которые приводили к прекращению применения препарата, были пневмонит (в том числе интерстициальное заболевание легких), стоматит, усталость и одышка.

Педиатрическая популяция

В базовом исследовании II фазы 22 из 28 исследуемых пациентов с СЕГА имели возраст до 18 лет, а в базовом исследовании III фазы 101 из 117 исследуемых пациентов с СЕГА имели возраст до 18 лет. В базовом исследовании фазы ІІІза участюпацієнтів с ВСК и рефрактерными приступами 299 из 366 исследуемых пациентов были в возрасте до 18 лет. Общий тип, частотата тяжесть нежелательных реакций, которые наблюдались у детей и подростков, в целом соответствовали таковым у взрослых, за исключением инфекций, которые наблюдались с большей частотой и степенью тяжести у детей в возрасте до 6 лет. Всего 49 из 137 пациентов (36 %) в возрасте < 6 лет имели инфекции 3/4 степени по сравнению с 53 из 272 пациентов (19 %) в возрасте от 6 до < 18 лет и 27 из 203 пациентов(13 %) в возрасте ≥18 лет. У 409 пациентов в возрасте < 18 лет, получавших Эверолимус, было зафиксировано два летальных исхода инфекции.

Сообщение о подозрительных нежелательных реакциях

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это дает змогунадалі контролировать соотношение пользы/риска, связанных с применением лекарственного средства. Работников сферы здравоохранения просят сообщать обо всех подозреваемых.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения. Хранить при температуре не выше 30С в защищенном от воздействия света и влаги месте. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 10 таблеток в блистере, по 3 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска. по рецепту.

Производитель. Новартис Фарма Штейн АГ / NovartisPharmaSteinAG.

Местоположениепроизводителя и его адрес мместа осуществления деятельности. Шаффхаусерштрассе, 4332 Штейн, Швейцария/Schaffhauserstrasse, 4332Stein, Switzerland.