АФИНИТОР таблетки 2,5 мг

Новартис Фарма АГ

Rp

Форма выпуска и дозировка

Таблетки, 2,5 мг
Таблетки, 5 мг
Таблетки, 10 мг
Таблетки, 3 мг
Таблетки, 5 мг

Таблетки, 2,5 мг

Упаковка

Блистер №10x3

Блистер №10x3

Аналоги

Rp

ЭВЕРОЛИМУС-ВИСТА
ЭВЕРОЛИМУС-ВИСТА 2,5 мг

ООО ФК Виста(UA)

Таблетки

Rp

СЕРТИКАН
СЕРТИКАН 0,75 мг

Новартис Фарма АГ(CH)

Таблетки

Классификация

Классификация эквивалентности

N/A

info

Действующее вещество

ЭВЕРОЛИМУС

Форма товара

Таблетки

Условия отпуска

по рецепту

Rp

Регистрационное удостоверение

UA/11439/01/03

Дата последнего обновления: 19.01.2021

Общая информация

  • Срок действия регистрационного удостоверения: 04.05.2021
  • Состав: 1 таблетка содержит 2, 5 мг эверолимуса
  • Торговое наименование: АФИНИТОР
  • Условия отпуска: по рецепту
  • Фармакологическая группа: Антинеопластические средства. Другие антинеопластические средства. Ингибиторы протеинкиназы.

Упаковка

Блистер №10x3

Инструкция

Warning icon

Данный перевод инструкции еще не прошел редакторскую проверку. Оригинальная инструкция на украинском языке доступна по ссылке: официальная инструкция МОЗ.

Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

Афинитор

(AFINITOR®)

Состав:

действующее вещество: everolimus;

1 таблетка содержит 2, 5 мг или 5 мг, или 10 мг эверолимуса;

вспомогательные вещества: лактоза безводная, кроссповидон, гидроксипропилметилцеллюлоза, лактозы моногидрат, магния стеарат, бутилгидрокситолуол (е 321).

Лекарственная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства:

продолговатые таблетки от белого до слегка желтоватого цвета, со скошенными краями, без риска, с гладкой поверхностью;

2, 5 мг: таблетки с отпечатком NVR с одной стороны и LCL – с другой;

5 мг: таблетки с отпечатком «NVR» с одной стороны и «5 " - с другой;

10 мг: таблетки с отпечатком» NVR "с одной стороны и" UHE " - с другой.

Фармакотерапевтическая группа. Антинеопластические средства. Другие антинеопластические средства. Ингибиторы протеинкиназы. Код АТХ L01X E10.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Эверолимус-селективный ингибитор mTOR (мишени рапамицина у млекопитающих). mTOR представляет собой основную серин-треонінкіназу, активность которой повышается при развитии многих видов онкологических заболеваний человека.

Еверолимус связывается с внутриклеточным белком FKBP-12, образуя комплекс, который подавляет активность комплекса-1 mTOR (mTORC1). Подавление сигнального пути mTORC1 препятствует трансляции и синтеза белков путем снижения активности рибосомальної протеинкиназы S6 (S6K1) и еукаротичного фактора элонгации 4E-связывающего белка (4EBP-1), регулирующего белки, задействованные в клеточном цикле, ангіогенезі и гликолизе. Считается, что s6k1 фосфорилирует домен 1 активационной функции рецептора эстрогена, который отвечает за лиганд-независимую активацию рецепторов. Еверолимус снижает уровни фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), который усиливает процессы ангиогенеза опухоли. У пациентов с ВСК лечение эверолимусом приводит к повышению концентрацийvegf-A и снижению VEGF-D. Еверолимус – сильнодействующий ингибитор роста и пролиферации опухолевых клеток, клеток эндотелия, фибробластов и гладкомышечных клеток кровеносных сосудов; он снижает гликолиз в солидных опухоляхin vitro иin vivo.

Фармакокинетика.

Абсорбция.

У пациентов с солидными опухолями на поздней стадии максимальные концентрации эверолимуса (Cmax) достигаются через медиану времени, равного 1 часу, после ежедневного применения

5 или 10 мг эверолимуса натощак или с легкой нежирной пищей. Значение Cmax пропорционально дозе в диапазоне от 5 до 10 мг. Эверолимус относится к субстратам и умеренным ингибиторам PgP.

Влияние пищи.

У здоровых добровольцев пища с высоким содержанием жиров снижала системную экспозицию 10 мг Афинитора (измеренную с помощью AUC) на 22 %, а Cmax – на 54 %. Нежирная пища снижала AUC на 32 %, а Cmax – на 42 %.

Однако пища не оказала очевидного влияния на профиль "концентрация-время" для постабсорбционной фазы.

Относительная биодоступность / биоэквивалентность.

В исследовании относительной биодоступности значение auc0-inf при приеме таблеток эверолимуса в дозе 5 × 1 мг в виде водной суспензии было эквивалентно соответствующему значению при приеме интактных таблеток эверолимуса в дозе 5 × 1 мг. Значение при приеме таблеток эверолимуса в дозе 5 × 1 мг в виде суспензии составляло 72% от соответствующего значения при приеме интактных таблеток эверолимуса в дозе 5 × 1 мг.

Распределение.

Соотношение кровь / плазма для эверолимуса, зависящее от концентрации в диапазоне от 5 до 5000 нг/мл, составляет от 17 до 73 %. Количество еверолімусу, что содержится в плазме составляет примерно 20 % от общей концентрации в крови, что наблюдается у больных раком, которые применяют Афінітор по 10 мг/сутки. Связывание с белками плазмы составляет примерно 74 % как у здоровых добровольцев, так и у пациентов с умеренными нарушениями функции печени.

У пациентов с прогрессирующимисолиднымипухлинамыvdстановив191 лдлявидимихцентральныхчасти517 лдлявидимихперыферичныхчастей.

Метаболизм.

Эверолимус-субстрат CYP3A4 и PgP. После перорального применения Эверолимус является основным циркулирующим компонентом в крови человека. В крови человека были обнаружены шесть основных метаболитов эверолимуса, включая три моногидроксилированных метаболита, два гидроксилированных продукта с открытым кольцом и фосфатидилхолиновый конъюгат эверолимуса. Эти метаболиты были также обнаружены у животных, на которых проводили исследования токсичности. Активность этих метаболитов была почти в 100 раз меньше активности эверолимуса. Итак, еверолимус играет главную роль в общей фармакологической активности.

Элиминация.

Среднее значение CL / F эверолимуса после ежедневной дозы 10 мг у пациентов с солидными опухолями на поздней стадии составляло 24, 5 л/час. Средний элиминационный период полувыведения эверолимуса составляет примерно 30 часов.

Специальных исследований вывода с участием онкопациентов не проводили, однако есть данные исследований с участием пациентов, перенесших трансплантацию. После применения однократной дозы эверолимуса, меченного радиоактивным изотопом, вместе с циклоспорином 80% радиоактивности выводилось с фекалиями, а 5% – с мочой. В кале и моче исходное вещество обнаружено не было.

Фармакокинетика равновесного состояния.

После применения эверолимуса у пациентов с солидными опухолями на поздней стадии равновесное значение AUC0-τ было пропорционально дозе в диапазоне дневных доз от 5 до 10 мг. Равновесное состояние достигалось в течение 2 недель. Значение Смахпропорційне до дозы в диапазоне от 5 до 10 мг. Значение Tmax сохраняется через 1-2 часа после применения дозы. Значение AUC0-τта минимальная концентрация перед применением дозы значительно коррелировали.

Особые группы пациентов.

Нарушение функции печени.

Безопасность, переносимость и фармакокинетику эверолимуса оценивали в двух исследованиях одноразовых пероральных доз Афинитора с участием 8 и 34 взрослых лиц с нарушением функции печени по сравнению с лицами с нормальной функцией печени.

В первом исследовании среднее значение AUC эверолимуса у 8 человек с умеренным нарушением функции печени (класс В по Чайлду–пью) вдвое превышало показатель, зафиксированный у 8 человек с нормальной функцией печени.

Во втором исследовании с участием 34 человек с различной степенью нарушения функции печени экспозиция препарата (тобтоAUC0‑inf) у пациентов с легкими (класс А по Чайлдом–Пью), умеренным (класс В по Чайлдом – Пью) и тяжелыми (класс С по Чайлдом – Пью) нарушениями печени была соответственно в 1, 6, 3, 3 и 3, 6 раза выше, чем у здоровых добровольцев.

Результаты моделирования фармакокинетики препарата при многократном применении свидетельствуют в пользу дозирования препарата пациентам с нарушением функции печени в зависимости от их статуса по классификации Чайлда–пью.

Исходя из результатов двух исследований, пациентам с нарушениями функции печени рекомендована коррекция дозы.

Нарушение функции почек.

У пациентов с солидными опухолями на поздней стадии существенного влияния клиренса креатинина

(25-178 мл/мин) на значение CL/F эверолимуса обнаружено не было. Нарушение функции почек после трансплантации (диапазон клиренса креатинина 11-107 мл/мин) не влияло на фармакокинетику эверолимуса у пациентов, перенесших трансплантацию.

Педиатрическая популяция.

У пациентов с Сегаривноважни концентрации эверолимуса были дозопропорцийнимы вдобовихдозахвид 1, 35до 14, 4мг/м2.

У пациентов с СЕГА в возрасте до 10 лет и пациентов в возрасте 10-18 лет средние геометрические значениясмип, нормализованные относительно дозы в мг / м2, были меньше соответственно на 54% и 40 %

по сравнению с таковыми у взрослых (от 18 лет), что позволяет предположить, что значение клиренса эверолимуса выше у младших пациентов. Ограниченные данные о пациентах в возрасте < 3 лет (n=13) указывают на то, что нормализованный относительно ППТ клиренс у пациентов с малой ППТ (ППТ = 0, 556 м2) примерно в два раза выше, чем у взрослых. Таким образом, считается, что равновесного состояния у пациентов в возрасте < 3 лет можно достичь быстрее.

Фармакокинетика эверолимуса не исследовалась у пациентов в возрасте до 1 года. Однако сообщалось, что активность CYP3A4 снижается при рождении и увеличивается в течение первого года жизни, что негативно влияет на клиренс в этой группе пациентов.

Результаты исследований фармакокинетического анализа популяции с участием 111 пациентов с СЕГА в возрасте от 1, 0 до 27, 4 года (включая 18 пациентов в возрасте от 1 до 3 лет с ППТ 0, 42 м2 – 0, 74 м2) показали, что нормализованный в отношении ППТ клиренс в целом выше у молодых пациентов. Имитационные модели, используемые для фармакокинетического анализа популяции, показали, что начальная доза 7 мг/м2необхідна для достижения значения Сміпу пределах от 5 до 15 нг/мл у пациентов в возрасте до 3 лет. Таким образом, высшая начальная доза 7 мг/м2 рекомендуется для пациентов в возрасте от 1 до 3 лет с СЕГА.

Пациенты пожилого возраста.

При фармакокинетической оценке онкологических больных значительного влияния возраста (27-85 лет) на клиренс эверолимуса при пероральном применении выявлено не было.

Этническая принадлежность.

Клиренс эверолимуса при пероральном применении (CL/F) одинаковый у пациентов монголоидной расы и пациентов европеоидной расы с одинаковой функцией печени. Учитывая анализ популяционной фармакокинетики, клиренс при пероральном применении (CL/F) у пациентов негроидной расы, которые перенесли трансплантацию, в среднем на 20 % выше.

Клинические характеристики.

Показания.

- Лечение в комбинации с экземестаном прогрессирующего гормон-рецептор-положительного,

HER2-отрицательного рака молочной железы у женщин в постменопаузном периоде, у которых отсутствуют быстропрогрессирующие заболевания внутренних органов, если предыдущая терапия нестероидными ингибиторами ароматазы привела к рецидиву или прогрессированию.

- Лечение пациентов с почечноклеточной карциномой на поздней стадии, у которых заболевание прогрессирует на фоне или после VEGF-терапии (направленной на фактор роста эндотелия сосудов).

- Лечение неоперабельных или метастатических, хорошо или умеренно дифференцированных нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы у взрослых пациентов с прогрессирующим заболеванием.

-Лечение пациентов с субэпендимальной гигантоклеточной астроцитомой (СЕГА), связанной с туберозно-склерозным комплексом (ВСК), что требует терапевтического вмешательства, за исключением хирургического.

Доказательством эффективности лечения являются изменения в объеме СЕГА. Последующий клинический результат, такой как улучшение связанных с заболеванием симптомов, не обнаружен.

- Лечение взрослых пациентов с почечной ангиомиолипомой, связанной с туберозно-склерозным комплексом( ВСК), у которых существует риск осложнений (например размер опухоли, наличие аневризмы, наличие нескольких опухолей или двусторонние опухоли), которые не требуют хирургического вмешательства.

Доказательством эффективности лечения является анализ изменений в суммарном объеме ангиомиолипомы.

- Лечение пациентов с хроническими опухолями желудочно-кишечного тракта или легких. Препарат Афинитор предназначен для лечения неоперабельных или метастатических, хорошо дифференцированных (степени 1 или степени 2) нефункционирующих нейроэндокринных опухолей желудочно-кишечного тракта или легких у взрослых с прогрессивным заболеванием.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу, другим производным рапамицина или к любому вспомогательному веществу. Чувствительность к сиролімусу.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Эверолимус является субстратом CYP3A4, а также субстратом и умеренным ингибитором PgP. Следовательно, на абсорбцию и последующую элиминацию эверолимуса могут влиять вещества, действующие на CYP3A4 и/или PgP. In vitroЭверолимус является конкурентным ингибитором CYP3A4 и смешанным ингибитором CYP2D6.

Известные и потенциальные взаимодействия с некоторыми ингибиторами и индукторами CYP3A4 и PgP указаны в таблице 1.

Ингибиторы CYP3A4 и PgP, повышающие концентрацию эверолимуса.

Вещества, ингибирующие CYP3A4 или PgP, могут повышать концентрацию эверолимуса в крови, замедляя метаболизм или эфлюкс эверолимуса из клеток кишечника.

Индукторы CYP3A4 и PgP, снижающие концентрацию эверолимуса.

Вещества, индуцирующие CYP3A4 или PgP, могут снижать концентрацию эверолимуса в крови, ускоряя метаболизм или эфлюкс эверолимуса из клеток кишечника.

Аторвастатин (субстрат CYP3A4) и правастатин (субстрат Pg). Однократное применение еверолімусу здоровым добровольцам одновременно с аторвастатином или правастатином не влияло на фармакокинетику аторвастатина, правастатину таеверолімусу, и на общую біореактивність HMG-Co-редуктазы в плазме крови в клинически значимой степени. Однако эти результаты не могут экстраполироваться на другие ингибиторы HMG-Co-редуктазы.

Пациентов необходимо проверить относительно развития рабдомиолиза и других побочных эффектов.

Мидазолам (субстратCYP3A4A).

В ходе двоперіодного перекрестного исследования лекарственного взаимодействия фиксированной последовательности 25 здоровых добровольцев применяли пероральную разовую дозу 4 мг мидазолама в период 1. В период 2 они применяли еверолимус 10 мг 1 раз в день в течение 5 дней и однократную дозу 4 мг мидазолама с последней дозой еверолімусу. Смахмідазоламу увеличилась в 1, 25 раза

(90% ДИ, 1, 14-1, 37) и AUC∞ увеличилась в 1, 30 раза(1, 22-1, 39). Период полувыведения мидазолама оставался неизменным. Это исследование показало, что Эверолимус является слабым ингибитором CYP3A4.

Таблица 1

Влияние других действующих веществ на Эверолимус.

Активное вещество по виду взаимодействия

Взаимодействие – изменение AUC/Смахеверолімусу

Коэффициент значений среднего геометрического (наблюдаемый диапазон)

Рекомендации по одновременному применению

Мощные ингибиторы CYP3A4 / PgP

Кетоконазол

Значение AUC увеличилось в 15, 3 раза (диапазон 11, 2-22, 5).

Значение было увеличено в 4, 1 раза (диапазон 2, 6-7).

Не рекомендовано одновременное применение Афинитора и мощных ингибиторов.

Итраконазол,

позаконазол,

вориконазол

Не исследовалось. Возможно сильное

повышение

концентрации эверолимуса.

Телитромицин,

кларитромицин

Нефазодон

Ритонавир, атазанавир,

саквинавир, дарунавир,

Индинавир, нелфинавир

Умеренные ингибиторы CYP3A4 / PgP

Эритромицин

Значение AUC увеличилось в 4, 4 раза (диапазон 2-12, 6).

Значение увеличилось в 2 раза (диапазон 0, 9-3, 5).

Если применение умеренных ингибиторов CYP3A4 или PgP избежать нельзя, следует проявлять осторожность.

Пациенты сангиомиолипомой почки, связанной с ВСК: если пациент нуждается в одновременном применении умеренного CYP3A4 или PGP ингибитора, можно рассмотреть целесообразность снижения дозы до 5 мг или 2, 5 мг в сутки.

Однако клинические данные по такой коррекции дозы отсутствуют. В связи с межсубъектной вариабельностью рекомендуемая коррекция дозы может не быть оптимальной для всех пациентов, поэтому рекомендуется проводить тщательный мониторинг побочных эффектов. Если применение умеренного ингибитора прекращать, следует учитывать, что период выведения препарата из организма составляет минимум 2-3 дня (среднее время выведения для большинства умеренных ингибиторов, что применяют), и только после его окончания можно снова применять препарат Афінітор в дозе, которую пациент принимал до начала сопутствующей терапии.

Пациенты с СЕГА, связанной с ВСК: если пациентам необходимо одновременное применение умеренных CYP3A4 или PGP ингибиторов, дозу следует снижать на 50%. Дальнейшее снижение дозы рекомендовано для устранения нежелательных реакций. Минимальная концентрация эверолимуса в цельной крови должна оцениваться через не менее 1 недель после сопутствующего применения умеренных ингибиторов CYP3A4 или PgP. В случае отмены применение умеренных ингибиторов CYP3A4 или PgP следует учитывать, что период выведения препарата из организма составляет минимум 2-3 дня (среднее время выведения для большинства умеренных ингибиторов, что применяют), и только после его окончания можно снова применять препарат в дозе, что была до начала применения умеренных ингибиторов CYP3A4 или PgP, а минимальную концентрацию еверолімусу в крови нужно оценить минимум через 1 тижденьпісля любого изменения дозы.

Пациенты с НКК, НЭП и гормон-рецептор-положительным раком молочной железы если пациент требует одновременного применения умеренного ингибитора CYP3A4 или PgP, дозу следует снижать до 5 мг или 2, 5 мг 1 раз в сутки. Однако клинических данных по такой коррекции дозы нет. Из-за межсубъектной вариабельности рекомендуемая коррекция дозы может не оказаться приемлемой для всех пациентов, поэтому рекомендовано пристально следить за возникновением побочных эффектов. Если применение умеренного ингибитора прекращать, следует учитывать, что период выведения препарата из организма составляет минимум 2-3 дня (среднее время выведения для большинства умеренных ингибиторов, что применяют), и только после его окончания можно снова применять Афінітор в дозе, которую пациент принимал до начала сопутствующей терапии.

Иматиниб

Значение AUC увеличилось в 3, 7 раза

Значение изменилось в 2, 2 раза

Верапамил

Значение AUC увеличилось в 3, 5 раза (диапазон 2, 2-6, 3).

Значение было увеличено в 2, 3 раза (диапазон 1, 3-3, 8).

Циклоспорин для орального применения

Значение AUC увеличилось в 2, 7 раза (диапазон 1, 5-4, 7).

Значение было увеличено в 1, 8 раза (диапазон 1, 3-2, 6).

Флуконазол

Не исследовалось. Возможно повышение концентрации эверолимуса.

Дилтиазем

Дронедарон

Не исследовалось. Возможно повышение концентрации эверолимуса.

Ампренавир,

фозампренавир

Не исследовалось. Возможно повышение концентрации эверолимуса.

Грейпфрутовый сок или другие пищевые продукты, влияющие на CYP3A4/PgP

Не исследовали. Возможно повышение концентрации эверолимуса (варианты эффекта могут быть разными).

Следует избегать этой комбинации.

Мощные и умеренные индукторы CYP3A4

Рифампицин

Значение AUC уменьшилось на 63% (диапазон 0-80 %).

Значение Cmax уменьшилось на
58 %
(диапазон 10-70 %).

Не следует одновременно применять мощные индукторы CYP3A4.

Пациенты сангиомиолипомой почки, связанной с ВСК: если пациент требует одновременного применения мощного индуктора CYP3A4, следует рассмотреть целесообразность повышения дозы препарата с 10 мг в сутки до20 мг в сутки, поэтапно повышая дозу на 5 мг на 4-й день и 8-й день после начала применения индуктора. Предполагается, что такая доза препарата корректирует показатель AUC до диапазона, наблюдаемого без применения индукторов. Однако клинические данные по такой коррекции дозы отсутствуют. Если применение индуктора прекращается, следует учитывать, что период выведения препарата из организма составляет 3-5 дней (достаточный срок, чтобы стимуляция ферментов значительным образом прошла), и только после его окончания можно снова применять препарат в дозе, применявшейся до начала одновременного применения препаратов.

Пациенты с СЕГА, связанной с ВСК: пациенты, которые применяют мощные индукторисур3а4, могут нуждаться в повышении дозы Афинитора для достижения такой же экспозиции, как и у пациентов, которые не применяют мощных индукторов. Дозировку следует титровать до достижения концентраций 5-15 нг/мл. Если концентрации меньше 5 нг / мл, суточную дозу можно увеличивать на 2, 5 мг каждые 2 недели, проверяя концентрацию эверолимуса и оценивая его переносимость перед увеличением дозы.

Добавление другого мощного индуктора CYP3A4 не требует дополнительной коррекции дозы. Оценивают минимальную концентрацию эверолимуса через 2 недели после начала приема дополнительного индуктора. В случае необходимости дозу корректируют путем ее повышения на 2, 5 мг для поддержания целевой концентрации.

Прекращение приема одного из многочисленных мощных індукторівСУР3А4 не требует дополнительной коррекции дозы. Оценивают минимальную концентрацию эверолимуса через 2 недели после прекращения приема одного из многочисленных мощных индукторов sur3а4.

Если применение всех мощных индукторов прекращают, следует учитывать, что период выведения препарата из организма составляет 3-5 дней (достаточный срок, чтобы стимуляция ферментов значительным образом прошла), и только после его окончания можно снова применять препарат Афінітор, доза должна быть такой же, которую пациент принимал до начала сопутствующей терапии. Минимальную концентрацию эверолимуса в крови нужно оценить примерно через 2-4 недели, поскольку следует учитывать естественное время распада индуцированных ферментов.

Пациенты с НКК, НЭП и гормон-рецептор-положительным раком молочной железы: если пациент требует одновременного применения мощного индуктора CYP3A4 дозу Афінітору повышают от 10 мг до 20 мг в сутки, добавляя по 5 мг на 4-й день и 8-й день от начала применения индуктора. Считается, что такая доза Афинитора приведет к значению AUC, наблюдаемому без применения индукторов. Однако клинических данных относительно такой коррекции дозы нет. Если лечение индуктором прекращают, следует учитывать, что период выведения препарата из организма составляет 3-5 дней (достаточный срок, чтобы стимуляция ферментов значительным образом прошла), и лишь после его окончания снова можно применять Афінітор в дозе, которую пациент принимал до начала сопутствующей терапии.

Дексаметазон

Не исследовалось. Возможно снижение концентрации.

Противоэпилептические средства (например карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин)

Не исследовали. Возможно снижение концентрации.

Эфавиренц, невирапин

Не исследовали. Возможно снижение концентрации.

Зверобой(Hypericum perforatum)

Не исследовали. Возможно значительное снижение концентрации.

Во время терапии эверолимусом не следует применять препараты, содержащие зверобой.

Препараты, на плазменную концентрацию которых может повлиять еверолимус.

Учитывая результатыin vitro маловероятно , что системные концентрации, полученные после ежедневного перорального применения препарата в дозе 10 мг, приведут в угнетение PgP, CYP3A4 и CYP2D6. Однако не исключается угнетение CYP3A4 и PgP в кишечнике. Исследование взаимодействия у здоровых добровольцев показало, что сопутствующее применение перорального мидазолама, чувствительного субстратного зондаСУР3А, с эверолимусом приводило к росту Смахмидазолама на 25 %, AUC(0‑inf) – на 30 %. Это влияние, вероятно, обусловлено угнетением кишечногосур3а4 под действием эверолимуса. Итак, еверолимус может влиять на биодоступность при одновременном применении с препаратами, которые являются субстратами CYP3A4 и/или PgP.

Однако клинически значимого влияния на экспозицию субстратов CYP3A4, применяемых системно, не ожидается.

Во время исследования EXIST-3 (исследования CRAD001M2304) еверолимус повышал концентрацию противосудорожных средств карбамазепина, клобазаму–и метаболита клобазаму – N-десметилклобазаму–в крови до приема очередной дозы примерно на 10%. Повышение концентрации этих противосудорожных средств в крови до приема очередной дозы не может быть клинически значимым, но возможен учет коррекции дозы противосудорожных средств с узким терапевтическим индексом, например, карбамазепина. Еверолімусне влиял наконцентрацію противосудорожных средств, что єсубстратами CYP3A4 (клоназепам, диазепам, фелбамат и зонісамід), в крови до приема очередной дозы.

- Пациенты с НКК, НЭП и гормон-рецептор-положительным раком молочной железы.

Одновременное застосуванняеверолімусуідепооктреотидузбільшилосміпоктреотиду ізсереднімгеометричнимспіввідношенням (еверолимус/плацебо)1, 47. Клінічнозначущоговпливунаефективністьвідповідінаеверолімусу пацієнтівіз прогрессирующими нейроендокриннимипухлинамивстановити удалось.

Сопутствующее применение эверолимуса и экземестана увеличивало Смипи C2h экземестана на 45% и 64% соответственно. Однако соответствующие уровни эстрадиола в равновесном состоянии (4 недели) не отличались в двух группах лечения. Увеличение частоты нежелательных реакций, связанных с применением экземестана, не наблюдалось среди пациенток с гормон-рецептор-положительным прогрессирующим раком молочной железы, получавших комбинацию препаратов. Увеличение уровней экземестана вряд ли будет влиять на эффективность или безопасность.

Сопутствующее применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ).

Пациенты, которые сопутствующе применяют ингибитор АПФ (например Рамиприл), имеют повышенный риск возникновения ангионевротического отека.

Вакцинация.

Иммунный ответ на вакцины может меняться, поэтому в течение лечения Афинитором эффективность вакцинации может снизиться. Во время лечения Афинитором следует избегать прививки живыми вакцинами. Примеры живых вакцин: інтраназальна вакцина против гриппа, вакцина против кори, паротита, краснухи, пероральная вакцина против полиомиелита, БЦЖ (бацилла Кальметта – Герена), вакцина против желтой лихорадки, ветряной оспы и тифозные вакцины TY21a.

Особенности применения.

Неинфекционный пневмонит.

Неинфекционный пневмонит является класс-эффектом для производных рапамицина, включая Афинитор. Неинфекционный пневмонит (включая интерстициальное заболевание легких) наблюдался у пациентов, которые применяли Афинитор, в частности у пациентов, которые применяли Афинитор по показанию почечноклеточная карцинома (НКК) на поздней стадии. Некоторые случаи были тяжелыми, редко наблюдались летальные исходы. У пациентов с неспецифическими респираторными симптомами и такими симптомами как гипоксия, выпот в плевральную полость, кашель или диспноэ, в которых в результате соответствующих исследований были исключены причины инфекционного, опухолевого или иного немедицинского генеза, возможен неинфекционный пневмонит. У пациентов с НКК, НЭП и гормон-рецептор-положительным раком молочной железы следует исключить из дифференциальной диагностики неинфекционного пневмонита оппортунистические инфекции, такие как пневмония, вызваннаяPneumocystis jirovecii(carinii) (PJP/PCP). Пациентам рекомендуется немедленно сообщать обо всех новых и усилении уже имеющихся респираторных симптомов.

Пациенты, у которых на рентгеновских снимках обнаружены изменения, указывающие на неинфекционный пневмонит, и которые имеют незначительное количество симптомов или вовсе их не имеют, могут продолжать применение Афинитора без коррекции дозы.

Если симптомы умеренные (Степень 2) или тяжелыми (Степень 3), может быть показано применение кортикостероидов до исчезновения клинических симптомов.

Пациенты с зангиомиолипомой почки, связанной с ВСК, пациенты с СЕГА, связанной с ВСК.

В случае развития тяжелых симптомов неинфекционного пневмонита терапию Афинитором следует отменить и назначать кортикостероиды к регрессии клинических симптомов. Повторное применение Афинитора начинать с уменьшенной на 50% суточной дозы, которая была назначена в зависимости от индивидуальной клинической картины.

- Пациенты с НКК, НЭП и гормон-рецептор-положительным раком молочной железы.

В случае развития тяжелых или средней тяжести симптомов неинфекционного пневмонита терапию Афинитором следует отменять и назначать кортикостероиды до регрессии клинических симптомов. Повторное применение Афинитора начинают с дозы 5 мг в сутки.

Для пациентов, нуждающихся в применении кортикостероидов для лечения неинфекционного пневмонита, может быть целесообразно проведение профилактики пневмонии, вызванной PJP / PCP.

Инфекции.

Афінітор имеет иммуносупрессивные свойства и может способствовать развитию у пациента бактериальных, грибковых, вирусных или протозойных инфекций, включая инфекции, вызванные условно-патогенными микроорганизмами. У пациентов, которые применяли Афінітор, наблюдалось развитие местных и системных инфекций, включая пневмонию, другие бактериальные инфекции, инвазивные грибковые инфекции, такие как аспергиллез, кандидоз или пневмония, вызванная PJP/PCP, и вирусные инфекции, включая реактивацию вируса гепатита В. Некоторые из этих инфекций были тяжелыми (например, привели к сепсиса, включая септический шок, респираторной или печеночной недостаточности), а иногда – летальными у взрослых и детей.

Врачи и пациенты должны помнить об усиленном развитии инфекций при применении Афинитора. Пациентам с инфекциями следует назначить соответствующую терапию, и эти инфекции должны полностью регрессировать до начала лечения Афинитором. Во время применения Афинитора следует внимательно наблюдать за возможным появлением признаков и симптомов развития инфекций. В случае диагностирования инфекционного заболевания следует немедленно назначать адекватное лечение, а также прерывать применение или вовсе отменить Афинитор.

В случае диагностирования инвазивной системной грибковой инфекции Афинитор следует отменить немедленно, а пациенту назначить соответствующую противогрибковую терапию.

Были сообщения о случаях пневмонии, вызванной PJP / PCP, иногда с летальным исходом, у пациентов, которые применяли Эверолимус. Развитие PJP / PCP может быть связано с сопутствующим применением кортикостероидов или других иммунодепрессантов. Может требоваться проведение профилактики PJP/PCP в случае необходимости одновременного применения с кортикостероидами или другими иммунодепрессантами.

- Пациенты с НКК, НЭП и гормон-рецептор-положительным раком молочной железы.

Были сообщения о случаях пневмонии, вызванной PJP / PCP, у пациентов, которые применяли Афинитор. Развитие PJP / PCP может быть связано с сопутствующим применением кортикостероидов или других иммунодепрессантов. Может быть нужна профилактика PJP/PCP в случае одновременного применения с кортикостероидами или другими иммунодепрессантами.

Серьезные и оппортунистические инфекции.

Пациенты, которые применяют иммунодепрессанты, в том числе еверолимус, имеют повышенный риск оппортунистических инфекций (бактериальных, грибковых, вирусных и протозойных), среди них BK-вірусасоційована нефропатия и JC-вірусасоційована прогрессирующая рассеянная лейкоенцефалопатія. Эти инфекции часто связаны с высоким общим імуносупресивним нагрузкой и могут привести к серьезным осложнениям или к летальному исходу, что должны учитывать врачи при дифференциальной диагностике пациентов с ослабленным иммунитетом и ухудшением функции почек или неврологическими симптомами.

Лимфомы или другие злокачественные новообразования.

У пациентов, которые применяют иммунодепрессанты, включая еверолимус, может быть повышен риск развития лимфом или других злокачественных новообразований, особенно кожи. Предполагается, что абсолютный риск скорее связан с длительностью и интенсивностью иммуносупрессии, чем с применением определенного лекарственного средства. Пациентам необходимо регулярно обследоваться на наличие новообразований кожи, рекомендуется ограничивать воздействие солнечного света и ультрафиолетовых лучей, следует использовать соответствующий солнцезащитный крем.

Гиперлипидемия.

Совместное применение еверолімусу и мікроемульсії циклоспорина или такролимуса пациентам, которые перенесли трансплантацию, было связано с увеличением уровня холестерина и триглицеридов в сыворотке крови, что может потребовать соответствующего лечения. Пациентам, которым назначен еверолимус, нужно контролировать уровень липидов и в случае необходимости провести терапию, включающую препараты, снижающие уровень липидов, и назначить соответствующую диету. В отношении пациентов с имеющейся гиперлипидемией перед началом иммуносупрессивной терапии, включая еверолимус, следует взвесить потенциальную пользу от лечения препаратом и возможный риск. Так же необходимо еще раз взвесить пользу и риск продолжения терапии эверолимусом для пациентов с тяжелой стойкой гиперлипидемией.

Пациентам, которые применяют Эверолимус в сочетании с ингибитором ГМК-КоА-редуктазы и / или фибратом, следует контролировать возможное развитие побочных эффектов.

Тромботическая микроангиопатия/тромботическая тромбоцитопеническая пурпура/гемолитический уремический синдром.

Одновременное применение эверолимуса с ингибитором кальциневрина (ИКН) увеличивает риск ИКН-индуцированного гемолитического уремического синдрома/тромботической тромбоцитопенической пурпуры/ тромботической микроангиопатии.

Мужское бесплодие.

В медицинской литературе сообщается об обратимой азооспермии и олигоспермии у пациентов, которые применяли ингибиториmtor. Доклинические токсикологические исследования показали, что еверолимус может уменьшить сперматогенез, необходимо учитывать риск мужского бесплодия вследствие длительной терапии.

Реакции повышенной чувствительности.

При применении эверолимуса наблюдались реакции гиперчувствительности, которые проявлялись, но не были ограничены такими симптомами как анафилаксия, диспноэ, приливы, гиперемия, боль в груди или ангионевротический отек (например отек дыхательных путей или языка с нарушением дыхания или без него).

Совместное применение с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ).

Пациенты, которые параллельно принимают ингибитор АПФ (например, рамиприл), имеют повышенный риск развития ангионевротического отека (проявляется в виде отека дыхательных путей или языка с нарушением функции дыхания или без такового).

Образование язв в ротовой полости.

Стоматит.

Стоматит, в т. ч. язвы во рту и мукозит ротовой полости, является наиболее частой побочной реакцией у пациентов, получавших лечение препаратом Афинитор. Стоматит возникает преимущественно в течение первых 8 недель лечения. Неконтролируемое исследование с участием женщин в постменопаузному периоде с раком молочной железы, которые получали лечение Афінітором (еверолімусом) и ексеместаном, показало, что безалкогольный оральный кортикостероидный раствор, применяют в виде ополаскивателя для полости рта в течение первых 8 недель лечения, может снижать частоту развития и степень тяжести стоматита. Таким образом, лечение стоматита может включать профилактическое (у взрослых) и/или терапевтическое лечение лекарственными средствами для местного применения, такими как безалкогольный оральный кортикостероидный раствор в виде ополаскивателя для полости рта. Однако не следует применять средства, содержащие спирт, перекись водорода, йод и производные тимьяна, поскольку они могут обострять течение заболевания. Рекомендуется контроль и лечение грибковых инфекций, особенно пациентам, принимающим стероидные препараты. Противогрибковые средства не применяют до установления диагноза грибковой инфекции.

Случаи почечной недостаточности.

Случаи почечной недостаточности (в том числе острой почечной недостаточности), некоторые из них с летальным исходом, наблюдались у пациентов, которые применяли Афинитор. Следует проводить мониторинг функций почек у пациентов с дополнительными факторами риска, которые могут еще больше ухудшить функцию почек.

Лабораторные анализы и мониторинг.

Функция почек.

В ходе клинических исследований сообщалось о повышении сывороточного уровня креатинина, обычно незначительное. До начала терапии Афинитором и периодически после следует проводить мониторинг функции почек, включая измерение азота мочевины крови( BUN), белков в моче или сывороточного креатинина.

Уровень глюкозы в крови.

В клинических исследованиях сообщалось о развитии гипергликемии. До начала терапии Афинитором и периодически после следует проводить мониторинг сывороточного уровня глюкозы в крови натощак. Более частый мониторинг рекомендуется, если Афинитор применять сопутствующе с другими лекарственными средствами, которые могут вызвать гипергликемию. По возможности пациент должен достичь оптимального гликемического контроля до начала применения Афінітору.

Уровень липидов в крови.

Зарегистрированы случаи дислипидемии (в том числе гиперхолестеринемии и гипертриглицеридемии). Допочаткутерапии Афинитором и периодически спустя рекомендуется контролировать уровни холестерина и триглицеридов в крови, а также регулировать их с помощью надлежащей медикаментозной терапии.

Показатели крови.

В ходе клинических исследований сообщалось о снижении уровня гемоглобина, лимфоцитов, нейтрофилов и тромбоцитов. До начала терапии Афинитором и периодически после рекомендуется проводить мониторинг показателей общего клинического анализа крови.

Взаимодействия.

Следует избегать одновременного применения с ингибиторами и индукторами CYP3A4 и/или ефлюксним насосом P-гликопротеина (PgP). Если совместного применения умеренного ингибитора или индуктора CYP3A4 и / или PgP избежать невозможно, дозу Афинитора корректируют на основе прогнозируемой AUC.

Одновременное применение с мощными ингибиторами CYP3A4 приводит к существенному повышению плазменных концентраций эверолимуса. До сих пор нет достаточного количества данных относительно режима дозирования в такой ситуации. Поэтому одновременное лечение Афинитором и мощными ингибиторами CYP3A4 не рекомендовано.

Следует с осторожностью применять Афинитор в комбинации с субстратамиСУР3А4 для перорального применения, которые имеют узкий терапевтический индекс, через возможное взаимодействие между этими лекарственными средствами. Если Афінітор применять с субстратамиСУР3А4 для перорального применения с узким терапевтическим индексом (например пимозидом, терфенадином, астемизолом, цизапридом, хинидином или производными алкалоидов спорыньи или кабамазепіном), за пациентом следует наблюдать относительно появления нежелательных явлений, описанных в инструкции для применения субстратівСУР3А4 для перорального применения.

Нарушение функции печени.

Пациенты сангиомиолипомой почки, связанной с ВСК, пациенты с СЕГА, связанной с ВСК.

Не рекомендуется применять препарат Афинитор пациентам:

· в возрасте ≥18 лет и сопутствующими тяжелыми нарушениями функции печени (класс C по шкале Чайлда – Пью), кроме случаев, когда потенциальная польза превышает риск (см. разделы «Фармакокинетика» и «Способ применения и дозы»);

* в возрасте < 18 лет с субэпендимальной гигантоклеточной астроцитомой и сопутствующими нарушениями функции печени (класс А, В и C по шкале Чайлда– пью) (см. разделы «Фармакокинетика» и «способ применения и дозы»).

Пациенты с НКК, НЭП и гормон-рецептор-положительным раком молочной железы.

Экспозиция эверолимуса росла у пациентов с легкими(класс а по Чайлду–пью), средней тяжести (класс В по Чайлду–пью) и тяжелыми (класс С по Чайлду–пью) нарушениями функции печени.

Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по Чайлду–пью) Афинитор рекомендуется применять, только если возможная польза превышает риск.

Предоставленный часнемає никаких данных клинических исследований эффективности или безопасности, которые бы позволили рекомендовать коррекцию дозы для лечения нежелательных реакций у пациентов с нарушениями функции печени.

Вакцинация.

Во время лечения Афинитором вакцинацию живыми вакцинами не проводить.

Пациентам детского возраста с СЕГА в случае отсутствия потребности в немедленном лечении, рекомендуется до начала терапии пройти серию детских прививок живыми вирусными вакцинами в соответствии с местными рекомендациями.

Лактоза.

Пациентам с редкими наследственными состояниями, такими как непереносимость галактозы, общая лактазная недостаточность или нарушение всасывания глюкозы-галактозы нельзя назначать это лекарственное средство.

Осложнения при заживлении ран.

Нарушение заживления ран является характерным для такого класса препаратов, как производные рапамицина, включая Афинитор. Поэтому в течение предоперационного периода Афинитор следует применять с осторожностью.

Пациенты с НКК, НЭП и гормон-рецептор-положительным раком молочной железы.

Карциноидные опухоли.

Во время рандомизированного двойного слепого многоцентрового исследования с участием пациентов с карциноидными опухолями Афинитор плюс октреотид-депо (Сандостатин® LAR®) был сопоставим с плацебо плюс октреотид-депо. Результаты исследования не удовлетворяли первичную конечную точку эффективности применения препарата (выживаемость без прогрессирования), а промежуточный анализ общей выживаемости в числовом отношении отдавал предпочтение группе плацебо плюс октреотид-депо. Поэтому безопасность и эффективность применения препарата Афинитор для пациентов с карциноидными опухолями не были доказаны.

Прогностические факторы развития нейроэндокринных опухолей желудочно-кишечного тракта или легких.

У пациентов с нефункционирующими нейроэндокринными опухолями желудочно-кишечного тракта или легких и хорошими прогностическими базовыми факторами, например, подвздошной кишкой в качестве первичной опухоли и нормальными значениями хромограніну A или без поражения костного мозга, индивидуальную оценку соотношения польза/риск следует проводить до начала терапии препаратом Афінітор. Ограниченные доказательства преимуществ оценки выживаемости без прогрессирования были получены в подгруппе пациентов с подвздошной кишкой в качестве первичной опухоли.

Пациенты с зангиомиолипомой почки, связанной с ВСК, пациенты с СЕГА, связанной с ВСК.

Кровотечения.

Серьезные случаи кровотечений, некоторых с летальным исходом, были зарегистрированы у пациентов, которые применяли еверолимус в случае наличия онкологической патологии. Серьезных случаев почечного кровотечения не было зарегистрировано при применении при ВСК.

Следует быть осторожными пациентам, которые применяют препарат Афинитор, особенно во время одновременного применения с действующими веществами, влияющими на функцию тромбоцитов или могут увеличить риск кровотечения, а также пациентам с нарушениями свертывания крови в анамнезе. Врачи и пациенты должны быть внимательными в отношении признаков и симптомов кровотечения в течение всего периода лечения, особенно в случае комбинирования факторов риска кровотечений.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Контрацепция.

Женщины репродуктивного возраста во время применения еверолімусу и до 8 недель после окончания лечения должны использовать высокоэффективный метод контрацепции (например пероральный, инъекционный или имплантационный гормональный, без содержания эстрогенов, метод контроля рождаемости, контрацептивы на основе прогестерона, гистерэктомию, перевязывание маточных труб, полное воздержание от половых связей, барьерные методы, внутриматочные средства или женскую/мужскую стерилизацию).

Беременность.

Данные по применению эверолимуса беременным женщинам отсутствуют или ограничены. Опыты на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность, включая эмбриотоксичность и фетотоксичность. Потенциальный риск для человека неизвестен. Афинитор не назначать во время беременности, если потенциальная пользьдля женкине преобладает потенциальный риск для плода.

Еверолимус не рекомендован женщинам репродуктивного возраста, которые не используют средств контрацепции.

У пациентов мужского пола нет препятствий для планирования отцовства.

Период кормления грудью.

Неизвестно, проникает ли Эверолимус в грудное молоко женщин. Однако исследования действия эверолимуса и / или его метаболитов на животных обнаружили, что эти вещества проникают в молоко лактирующих крыс. Поэтому женщинам, которые применяют Эверолимус, нельзя кормить ребенка грудью во время лечения и в течение 2 недель после приема последней дозы.

Фертильность.

Неизвестно, может еверолимус приводить к бесплодию, однако у пациентов женского пола под влиянием препарата наблюдалась аменорея (вторичная аменорея и другие нарушения менструального цикла) и ассоциированный с ней дисбаланс лютеинизирующего гормона (ЛГ)/ фолликулостимулирующего гормона (ФСГ). На основе данных доклинических исследований установлено, что существует риск нарушения фертильности у мужчин и женщин, якізастосовуютьАфінітор.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Афинитор может оказывать незначительное или умеренное влияние на способность управлять автотранспортом и работу с другими механизмами. Если во время лечения Афинитором пациенты чувствуют усталость, то они должны воздерживаться от управления автомобилем или работы с механизмами.

Способ применения и дозы.

Лечение Афинитором следует начинать и проводить под наблюдением врача, который имеет опыт применения противораковой терапии, с целью проведения необходимого клинического мониторинга применения лекарственного средства.

Доза.

- Пациенты с почечноклеточной карциномой (НКК) на поздней стадии, неоперабельными или метастатическими, хорошо или умеренно дифференцированными нейроэндокринными опухолями поджелудочной железы(НЭП) и гормон-рецептор-положительный рак молочной железы.

Рекомендуемая доза Афинитора составляет 10 мг 1 раз в сутки. Лечение должно продолжаться пока наблюдается клинический эффект или до появления неприемлемых проявлений токсичности.

Если прием препарата был пропущен, не следует применять дополнительную дозу, но необходимо принять обычную назначенную следующую дозу.

Корректировка доз в звсвязи с возникновением побочных реакций.

Для устранения тяжелых побочных реакций и / или при подозрении на непереносимость может потребоваться изменение дозировки. Дозу Афинитора можно уменьшить, или препарат можно временно отменить. При нежелательных реакциях 1 степени в коррекции доз обычно нет необходимости. Если требуется уменьшение дозы, то предлагается доза 5 мг в сутки, но не менее.

В таблице 2 кратко изложены рекомендации по снижению дозы, приостановлению или прекращению применения препарата Афинитор вследствие побочных реакций. Предоставляются также общие рекомендации по ведению пациентов. Клиническое заключение врача определяет план ведения каждого пациента на основе индивидуальной оценки соотношения польза/риск.

Таблица 2

Коррекция дозы препарата Афинитор и рекомендации по ведению пациентов в связи с побочными реакциями.

Нежелательная реакция

Тяжкість1

Коррекция дозы препарата Афинитор и рекомендации по ведению пациентов

Неинфекционный пневмонит

2 степень

Рассмотреть целесообразность приостановления лечения, до уменьшения симптомов до ≤ 1 степени.

Повторно начать применение препарата Афинитор в дозе5 мг в сутки.

Прекратить лечение в случае отсутствия восстановления в течение 4 недель.

3 степень

Приостановить лечение препаратом Афинитор до уменьшения симптомов до ≤ 1 степени.

Рассмотреть целесообразность повторного применения препарата Афинитор в дозе5 мг в сутки. В случае повторного развития проявлений токсичности 3 степени рассмотреть целесообразность прекращения лечения.

4 степень

Прекратить применение препарата Афинитор.

Стоматит

2 степень

Временное приостановление применения препарата до улучшения до ≤ 1 степени.

Повторно начать применение препарата Афинитор в той же дозе.

В случае повторного развития проявлений стоматита 2 степени приостановить применение препарата до улучшения до ≤ 1 степени. Повторно начать применение препарата Афинитор в дозе5 мг в сутки.

3 степень

Временное приостановление применения препарата до улучшения до ≤ 1 степени.

Повторно начать применение препарата Афинитор в дозе5 мг в сутки.

4 степень

Прекратить применение препарата Афинитор.

Другие проявления негематологической токсичности (за исключением метаболических нарушений)

2 степень

В случае умеренных проявлений токсичности коррекция дозы не требуется.

Если проявления токсичности усиливаются, следует временно приостановить применение препарата до улучшения до ≤ 1 степени. Повторно начать применение препарата Афинитор в той же дозе.

В случае повторного развития проявлений токсичности 2 степени приостановить применение препарата Афинитор до улучшения до ≤ 1 степени. Повторно начать применение препарата в дозе5 мг в сутки.

3 степень

Временное приостановление применения препарата до улучшения до ≤ 1 степени.

Рассмотреть целесообразность повторного применения препарата Афинитор в дозе5 мг в сутки. В случае повторного развития проявлений токсичности 3 степени рассмотреть целесообразность прекращения лечения.

4 степень

Прекратить применение препарата Афинитор.

Метаболические нарушения (например, гипергликемия, дислипидемия)

2 степень

Коррекция дозы не требуется.

3 степень

Временное приостановление применения препарата.

Повторно начать применение препарата Афинитор в дозе 5 мг в сутки.

4 степень

Прекратить применение препарата Афинитор.

Тромбоцитопения

2 степень
(< 75, ≥50×109 / л)

Временно прекратить применение препарата допослаблениясимптомов до£1ступеня (≥75×109/л). Возобновлять применение препарата в той же дозе.

3 и 4 степени
(<50×109 / л)

Временно прекратить применение препарата до улучшения симптомов до£1ступеня (≥75×109/л). Возобновить применение препарата в дозе 5 мг в сутки.

Нейтропения

2 степень
(≥1×109 / л)

Коррекция дозы не требуется.

3 степень
(< 1, ≥0, 5×109/л)

Временно прекратить применение препарата допослаблениясимптомов до£2ступеня (≥1×109/л). Возобновить применение препарата в той же дозе.

4 степень
(<0, 5×109 / л)

Временно прекратить применение препарата допослаблениясимптомов до£2ступеня (≥1×109/л). Возобновить применение препарата в дозе5мг в сутки.

Фебрильная нейтропения

3 степень

Тимчасовоприпинитизастосування препарата допослабленнясимптомів до £2 степени(≥1, 25×109/л) и исчезновения лихорадки.

Возобновить применение препарата в дозе 5 мг в сутки.

4 степень

Прекратите применение.

1 Степени тяжести соответствуют общей терминологии критериев нежелательных явлений (СТСАЕ) версии 3. 0 Национального института рака США (USNCI)).

- Пациенты с нирковой ангиомиолипомой, связанной с туберозно-склерозным комплексом (ВСК).

Рекомендуемая доза препарата Афинитор составляет 10 мг 1 раз в сутки.

Лечение должно продолжаться пока наблюдается клинический эффект или до появления неприемлемых проявлений токсичности. Если прием препарата был пропущен, не следует применять дополнительную дозу, но необходимо принять обычную назначенную следующую дозу.

- Пациенты с субэпендимальной гигантоклеточной астроцитомой (СЕГА), связанной с туберозно-склерозным комплексом (ВСК).

Для получения оптимального терапевтического эффекта может потребоваться проведение точного титрования препарата. Дозы хорошо переносятся и имеют эффективность, варьируют у разных пациентов. Сопутствующая противоэпилептическая терапия может влиять на метаболизм эверолимуса и может способствовать такому варьированию.

Дозы рассчитывают индивидуально на основе площади поверхности тела (ППТ), которая определяется по формуле Дюбуа, где масса (W)выражена в килограммах, а рост (Н) - в сантиметрах:

ППТ = (W0, 425× H0, 725) × 0, 007184

Рекомендуемая начальная доза препарата Афинитор для лечения пациентов с СЕГА составляет 4, 5 мг/м2. Высшая начальная доза 7 мг/м2 рекомендуется пациентам в возрасте от 1 до 3 лет на основании фармакокинетических симуляций. Для получения желаемой дозы можно сочетать таблетки Афинитор с различной дозировкой.

Минимальные концентрации эверолимуса в цельной крови следует измерять не позднее чем через 1 неделю от начала лечения пациентов. Дозу необходимо титровать для достижения минимальных концентраций от 5 до 15 нг/мл. Дозу можно увеличивать для получения высших остаточных концентраций в целевом диапазоне с целью достижения оптимальной эффективности с учетом переносимости пациента.

Дозу следует подбирать индивидуально путем ее повышения на 2, 5 мгдля получения целевых остаточных концентраций с целью достижения оптимальной клинической реакции. Следует учитывать эффективность, безопасность, одновременное применение и текущую минимальную концентрацию при планировании титрования дозы. Индивидуальный подбор дозы может базироваться на простом соотношении:

Новая доза эверолимуса = текущая доза×(целеваконцентрация / текущая центрация)

Например, текущая доза пациента с учетом ППТ составляет 2, 5 мг при концентрации в равновесном состоянии 4 нг/мл. Для достижения целевой концентрации выше нижнего межіСміп 5 нг/мл, например, 8 нг/мл, новая доза еверолімусу должна составлять 5 мг (увеличение текущей суточной дозы на 2, 5 мг). Если измененная доза не кратна 2, 5 мг, ее следует округлить до значения, соответствующего ближайшему значению дозировки таблетки.

Рекомендации по дозировке лекарственного средства при терапии детей из СЕГА подобны таковым для взрослой популяции из СЕГА, за исключением пациентов в возрасте от 1 до 3 лет и пациентов с нарушением функции печени.

Объем СЕГА следует оценить примерно через 3 месяца после начала терапии препаратом Афинитор и соответственно откорректировать дозу препарата, принимая во внимание изменения объема СЕГА, соответствующую минимальную концентрацию препарата и переносимость пациентом.

После достижения стабильной дозы следует проводить мониторинг самых низких концентраций каждые 3-6 месяцев у пациентов с изменениями площади поверхности тела или каждые 6-12 месяцев у пациентов со стабильной площадью поверхности тела в течение всего периода лечения.

Лечение должно продолжаться пока наблюдается клинический эффект или до появления неприемлемых проявлений токсичности.

Если прием препарата пропущен, пациент не должен применять дополнительную дозу, а должен принять обычную назначенную ему следующую дозу.

Коррекция дозыв звсвязи с возникновением нежелательных реакций.

Для устранения тяжелых побочных реакций и / или при подозрении на непереносимость может потребоваться изменение дозировки. Дозу Афинитора можно уменьшить или препарат можно временно отменить. При нежелательных реакциях 1 степени в коррекции доз обычно нет необходимости. Если необходимо уменьшить дозу, рекомендуемая доза должна быть примерно на 50% меньше, чем предварительно назначенная суточная доза. При уменьшении дозы ниже наименьшего доступного дозирования лекарственного средства следует рассмотреть целесообразность перехода на применение Афинитора 1 раз в двое суток.

В таблице 3 изложены рекомендации по коррекции доз при определенных побочных реакциях.

Таблица 3

Коррекция дозы препарата Афинитор и рекомендации по ведению пациентов в связи с побочными реакциями

Нежелательная реакция

Тяжкість1

Коррекция дозипрепарата Афинитор

Неинфекционный пневмонит

Степень 2

Рассмотреть целесообразность приостановления лечения доуменьшение симптомов до ≤ 1 степени.

Повторно начать применение препарата Афинитора дозе, примерно на 50% меньшей, чем предварительно назначена суточная доза.

Прекратить лечение в случае отсутствия восстановления в течение 4 недель.

Степень 3

Приостановить лечение препаратом Афинитор до уменьшения симптомов до ≤ 1 степени.

Рассмотреть целесообразность повторного применения препарата Афинитора дозе, примерно на 50% меньшей, чем предварительно назначенная суточная доза. В случае повторного развития проявлений токсичности 3 степени рассмотреть целесообразность прекращения лечения.

Степень 4

Прекратить применение препарата Афинитор.

Стоматит

Степень 2

Временное приостановление применения препарата до улучшения до ≤ 1 степени.

Повторно начать применение препарата Афинитор в той же дозе.

В случае повторного развития проявлений стоматита 2 степени приостановить применение препарата до улучшения до ≤ 1 степени. Повторно начать применение препарата Афинитор в дозе, примерно на 50% меньшей, чем предварительно назначена суточная доза.

Степень 3

Временное приостановление применения препарата до улучшения до ≤ 1 степени.

Повторно начать применение препарата Афинитора дозе, примерно на 50% меньшей, чем предварительно назначена суточная доза.

Степень 4

Прекратить применение препарата Афинитор.

Другие реакции негематологической токсические реакции

(за исключением метаболических явлений)

Степень 2

В случае умеренных проявлений токсичности коррекция дозы не требуется.

Если проявления токсичности усиливаются, временно приостановить применение препарата до улучшения до ≤ 1 степени. Повторно начать применение препарата Афинитор в той же дозе.

В случае повторного развития проявлений токсичности 2 степени приостановить применение препарата Афинитор до улучшения до ≤ 1 степени. Повторно начать применение препарата в дозе, примерно на 50% меньшей, чем предварительно назначенная суточная доза.

Степень 3

Временное приостановление применения препарата до улучшения до ≤ 1 степени.

Рассмотреть целесообразность повторного применения препарата Афинитор в дозе, примерно на 50% меньшей, чем предварительно назначенная суточная доза. В случае повторного развития проявлений токсичности 3 степени рассмотреть целесообразность прекращения лечения.

Ступінь4

Прекратить применение препарата Афинитор.

Метаболические явления

(например гипергликемия, дислипидемия)

Ступень2

Ступень3

Коррекция дозы не требуется.

Временное приостановление применения препарата.

Повторно начать применение препарата Афинитора дозе, примерно на 50% меньшей, чем предварительно назначена суточная доза.

Ступінь4

Прекратить применение препарата Афинитор.

Тромбоцитопения

Ступень2
(< 75, ≥50×109 / л)

Временно прекратить применение препаратудопослабленнясимптомов до≤1ступеня (≥75×109/л). Возобновить применение препарата в той же дозе.

Ступені3та 4
(<50x109 / л)

Временно прекратить применение препарата допослаблениясимптомов до≤1ступеня (≥75×109/л). Возобновить применение препарата в дозе, примерно на 50% меньшей, чем предварительно назначенная суточная доза.

Нейтропения

Ступень2
(≥1×109 / л)

Коррекция дозы не требуется.

Ступень3
(< 1, ≥0, 5×109/л)

Временно прекратить применение препаратудопослабленнясимптомов до£2 степени (≥1×109/л). Возобновить применение препарата в той же дозе.

Ступінь4
(<0, 5×109 / л)

Временно прекратить применение препаратудопослабленнясимптомов до£2 степени (≥1×109/л). Возобновить применение препарата в дозе, примерно на 50% меньшей, чем предварительно назначенная суточная доза.

Фебрильная нейтропения

Степень 3

Временно прекратить применение препаратудопослабленнясимптомов до£2 степени (≥1, 25×109/л)и исчезновение лихорадки.

Возобновить применение препарата в дозе, примерно на 50% меньшей, чем предварительно назначенная суточная доза.

Ступінь4

Прекратить применение.

1 Степени тяжести: 1 – легкий; 2 – средний; 3 – тяжелое; 4 – угрожающий для жизни (за общими критериями оценки тяжести нежелательных явлений (СТСАЕ) версии 3. 0 Национального института рака США (USNCI)).

Терапевтический мониторинг лекарственного средства.

Упациентов, которые проходят лечение по поводу СЕГА, необходимо проводить терапевтический мониторинг концентрации эверолимуса в крови, используя валидированный метод анализа. Минимальные концентрации следует оценивать минимум через 1 неделю после введения первой дозы, после любого изменения дозы, после начала или изменения одновременного применения ингибиторов CYP3A4 и после любых изменений в характеристиках функции печени (по шкале Чайлда – Пью). Следует проводить оценку самых низких концентраций не позже чем через 2-4 недели после начала лечения или изменения одновременного применения індукторівСУР3А4, поскольку следует учитывать естественное время распада индуцированных ферментов.

Терапевтический лекарственный мониторинг концентрации еверолімусу в крови с применением утвержденной аналитической методики может быть нужен для пациентов, которые проходят лечение по поводу ангіоміоліпоми почки, связанной с туберозно-склерозним комплексом, после начала или изменения одновременного применения индукторов CYP3A4 или ингибиторов и после любых изменений в характеристиках функции печени (по шкале Чайлда–Пью). В случае возможности не следует менять валидированный метод анализа и лабораторию для проведения терапевтического врачебного мониторинга в течение всего периода лечения.

Переход с одной лекарственной формы на другую.

Препарат Афинитор доступен в двух лекарственных формах: таблетки и таблетки, диспергируются. Афинитор в таблетках и Афинитор в диспергируемых таблетках не являются взаимозаменяемыми. Их нельзя сочетать для достижения желаемой дозы. В случае необходимости, по терапевтическим показаниям следует применять препарат в той же лекарственной форме.

При изменении лекарственной формы следует подобрать дозу, соответствующую ближайшему значению дозировки новой лекарственной формы в миллиграммах, и определить самую низкую концентрацию эверолимуса не позднее чем через 1 неделю.

Особые популяции.

Пациенты пожилого возраста.

Коррекция дозы не требуется.

Нарушение функции почек.

Коррекция дозы не требуется.

Нарушение функции печени.

Пациенты с НКК, НЭП и гормон-рецептор-положительным раком молочной железы, пациенты зангіоміоліпомою почки, связанной с ВСК.

* Легкие нарушения функции печени (класс а по Чайлду – пью): рекомендуемая доза составляет 7, 5 мг в сутки.

* Нарушение функции печени средней тяжести (класс B по Чайлду – пью): рекомендуемая доза составляет 5 мг в сутки.

* Тяжелые нарушения функции печени (класс C по Чайлду-пью): рекомендуется применять препарат Афинитор только тогда, когда ожидаемая польза перевешивает риск. В таком случае доза должна составлять не более 2, 5 мг в сутки.

Следует проводить коррекцию дозы в случае изменений характеристик функции печени (по шкале Чайлда-пью) у пациента в течение лечения.

Пациенты с СЕГА, связанной с ВСК.

Пациенты в возрасте ≥18 лет.

* Нарушение функции печени легкой степени (класс а по Чайлду – пью): 75% рекомендуемой начальной дозы, рассчитанной на основе площади поверхности тела (ППТ) (округляется до ближайшей дозы препарата).

* Нарушение функции печени средней степени (класс B по Чайлду – пью): 50% рекомендуемой начальной дозы, рассчитанной на основе ППТ (округляется до ближайшей дозы препарата).

* Тяжелые нарушения функции печени (класс C по Чайлду – пью): рекомендуется принимать, если польза от применения преобладает потенциальный риск. В этом случае 25% дозы, рассчитанной с учетом ППТ (округленной до ближайшего значения), превышать не следует.

Минимальную концентрацию эверолимуса в цельной крови следует определять минимум через 1 неделю после начала лечения или после любых изменений характеристик функции печени (по шкале Чайлда – пью).

Пациенты в возрасте < 18 лет.

Препарат Афинитор не рекомендуется применять пациентам (в возрасте до 18 лет) с ВСК, которые имеют СЕГА и нарушение функции печени.

Способ применения.

Афинитор следует применять перорально один раз в сутки в одно и то же время независимо от употребления пищи. Таблетки следует глотать целыми, запивая стаканом воды. Таблетки не следует разжевывать или измельчать.

Для пациентов с ВСК, которые имеют СЕГА и которые не могут глотать таблетки по клиническим причинам, таблетки препарата Афинитор непосредственно перед применением можно полностью диспергировать в стакане с примерно 30 мл воды путем осторожного перемешивания до полного распадения таблеток (примерно 7 минут). После приема диспергированного препарата остаток необходимо повторно размешать в таком же объеме воды и проглотить.

Дети.

Пациенты с НКК, НЭП и гормон-рецептор-положительным раком молочной железы.

Безопасность и эффективность применения препарата Афинитор детям (в возрасте до 18 лет) не установлено. Предоставленное время данных нет.

Пациенты сангиомиолипомой почки, связанной с ВСК, пациенты с СЕГА, связанной с ВСК.

Безопасность и эффективность применения препарата Афинитор детям (в возрасте до 18 лет) с ангиомиолипомой почки, связанной с ВСК, в случае отсутствия СЕГА не установлены. Никаких данных нет.

Безопасность, эффективность и фармакокинетический профиль применения препарата Афинитор детям в возрасте до 1 года с СЕГА, связанной с ВСК, не установлены. Никаких данных нет.

Рекомендуемые дозы препарата для детей с СЕГА соответствуют рекомендуемым дозам для взрослых пациентов с СЕГА, за исключением пациентов в возрасте от 1 до 3 лет и пациентов с нарушением функции печени.

Данные о влиянии препарата на задержку роста / развития при длительном лечении пациентов этой возрастной категории отсутствуют.

Передозировка.

Опыт передозировки у человека очень ограничен. В популяции взрослых пациентов однократные дозы до 70 мг приводили к восприимчивому профилю острой переносимости.

В случае подозрения на передозировку важно измерить концентрацию эверолимуса в крови. Во всех случаях передозировки следует начать общие поддерживающие мероприятия. Считается, что Эверолимус не поддается диализу до какого-то существенного уровня (в течение 6 часов гемодиализа было выведено менее 10% принятой дозы препарата).

- Дополнительно пациенты сангиомиолипомой почки, связанной с ВСК, пациенты с СЕГА, связанной с ВСК.

Считается, что Эверолимус не поддается диализу до какого-то существенного уровня (в течение 6 часов гемодиализа было выведено менее 10% принятой дозы препарата).

Педиатрическая популяция.

Ограниченное количество педиатрических пациентов подверглись действию доз препарата, превышавших 10 мг/м2 / сут. Никаких признаков острой токсичности в этих случаях зарегистрировано не было.

Побочные реакции.

Пациенты с НКК, НЭП и гормон-рецептор-положительным раком молочной железы.

Профиль безопасности установлен по объединенным данным в отношении 2879 пациентов, принимавших Афинитор по показаниям НКК, НЭП и гормон-рецептор-положительный рак молочной железы, в 11 клинических исследованиях, 5 из которых были рандомизированы, двойные слепые, плацебо-контролируемые исследования фазы III, а 6 – открытые исследования фазы I и фазы II.

Согласно объединенным данным по безопасности, наиболее распространенными нежелательными реакциями (частота ≥1/10) были (в порядке уменьшения): стоматит, сыпь, усталость, диарея, инфекции, тошнота, снижение аппетита, анемия, нарушение вкусовых ощущений, пневмонит, периферические отеки, гипергликемия, астения, зуд, снижение массы тела, гиперхолестеринемия, носовое кровотечение, кашель и головная боль.

Наиболее распространенными нежелательными реакциями 3-4 степени тяжести (частота ≥1/100 и < 1/10) были стоматит, анемия, гипергликемия, инфекции, усталость, диарея, пневмонит, астения, тромбоцитопения, нейтропения, одышка, протеинурия, лимфопения, кровотечение, гипофосфатемия,

сыпь, артериальная гипертензия, пневмония, повышение уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ), повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) и сахарный диабет. Степени тяжести указанные заСТСАЕ версии 3. 0 и 4. 03.

Пациенты сангиомиолипомой почки, связанной с ВСК, пациенты с СЕГА, связанной с ВСК.

Результаты трех рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых базовых исследований III фазы, в т. ч. двойных слепых и открытых периодов лечения, и нерандомізованого открытого с одной группой исследования II фазы отражают профиль безопасности препарата Афінітор (n=612, в т. ч. 409 пациентов в возрасте < 18 лет; средняя продолжительность экспозиции – 36, 8 месяца [диапазон 0, 5 – 83, 2]).

EXIST-3 (CRAD001M2304): рандомизированное двойное слепое контролируемое исследование III фазы для сравнения дополнительной терапии с низкой и высокой экспозицией еверолімусу (низкий минимальный [LT] диапазон от 3 до 7 нг/мл [n=117] и высокий минимальный [HT] диапазон от 9 до 15 нг/мл [n=130]) и плацебо (n=119) у пациентов с ВСК и рефрактерными парциальными приступами, которые применяли 1-3 противосудорожных средства. Средняя продолжительность двойного слепого периода составляла 18 недель. Медиана продолжительности общего воздействия препарата Афинитор (361 пациент, принимавший по меньшей мере одну дозу эверолимуса) составляла 30, 4 месяца (диапазон 0, 5-48, 8).

EXIST-2 (CRAD001M2302): рандомизированное двойное слепое контролируемое исследование III фазы эверолимуса (n=79) по сравнению с плацебо (n=39) у пациентов с ВСК, у которых обнаружена ангиомиолипома почки (n=113), или спорадическим лимфангиолеомиоматозом (ЛАМ) и ангиомиолипомой почки (n=5). Медиана продолжительности слепого исследуемого лечения составляла 48, 1 недели (диапазон от 2 до 115) у пациентов, которые применяли препарат Афінітор, и 45, 0 недели (диапазон от 9 до 115) у пациентов группы плацебо. Медиана продолжительности общего воздействия препарата Афинитор (112 пациентов, которые приняли хотя бы одну дозу эверолимуса) составляла 46, 9 месяца (в диапазоне от 0, 5 до 63, 9).

* EXIST-1 (CRAD001M2301): рандомизированное двойное слепое контролируемое исследованиеии фазы эверолимуса (n=78) по сравнению с плацебо (n=39) с участием пациентов с ВСК, которые имели СЕГА, независимо от возраста. Медиана продолжительности слепого исследуемого лечения составила 52, 2 недели (диапазон от 24 до 89) у пациентов, которые получали препарат Афінітор, и 46, 6 недель (диапазон от 14 до 88) у пациентов группы плацебо. Медиана продолжительности общего воздействия препарата Афинитор составляла 47, 1 месяца (диапазон от 1, 9 до 58, 3).

* CRAD001C2485: проспективное открытое неконтролируемое исследование II фазы эверолимуса у пациентов с СЕГА (n=28). Средняя продолжительность лечения составляла 67, 8 месяца (диапазон от 4, 7 до 83, 2).

Нежелательные реакции, которые могут быть связаны с применением препарата Афинитор (побочные реакции), на основании результатов осмотра и медицинской оценки всех нежелательных реакций, отмечались в приведенных выше исследованиях, представлены ниже.

Наиболее частыми нежелательными реакциями (количество случаев составляла ≥ 1/10) из общих объединенных данных по безопасности были (в порядке уменьшения частоты): стоматит, пирексия, назофарингит, диарея, инфекции верхних дыхательных путей, рвота, кашель, сыпь, головная боль, аменорея, акне, пневмония, инфекции мочевыводящих путей, синусит, нарушение менструального цикла, фарингит, пониженный аппетит, усталость, гиперхолестеринемия и артериальная гипертензия.

Наиболее частыми нежелательными реакциями 3-4 степени (частота ≥1 %) были пневмония, стоматит, аменорея, нейтропения, пирексия, нарушения менструального цикла, гипофосфатемия, диарея и целлюлит. Степени тяжести соответствуют общей терминологии критериев нежелательных явлений (CTCAE) версии 3. 0 и 4. 03.

Таблица 4 содержит данные, которые охватывают побочные реакции, зарегистрированные с самой высокой частотой в ходе клинических исследований у пациентов, применяверолимус по 10 мг/сут, по сравнению с группой пациентов, которые применяют плацебо. Таблица 5 содержит данные, которые охватывают побочные реакции по количеству случаев на основе объединенных данных пациентов, которые принимали еверолимус в рамках трех исследований ВСК (включая оба двойных слепых и открыто дополнительное исследование). Побочные реакции в таблицах 4 и 5 приведены в соответствии с классификацией систем и органов meddra Иза частоты. Категория частоты определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (≥ 1/1 000 до < 1/100); редко

(≥1/10000до < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (невозможно установить по имеющимся данным). В рамках каждой группы по частоте побочные реакции указаны в порядке уменьшения проявлений.

Таблица 4

Инфекции и инвазии

Очень часто

Инфекции*

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто

Анемия

Часто

Тромбоцитопения, нейтропения, лейкопения, лимфопения

Нечасто

Панцитопения

Редко

Истинная эритроцитарная аплазия

Со стороны иммунной системы

Нечасто

Гиперчувствительность

Со стороны обмена веществ и питания

Очень часто

Снижение аппетита, гипергликемия, гиперхолестеринемия

Часто

Гипертриглицеридемия, гипофосфатемия, сахарный диабет, гиперлипидемия, гипокалиемия, дегидратация, гипокальциемия

Со стороны эндокринной системы

Нечасто

Гипогонадизм у мужчин( пониженный уровень тестостерона, повышение фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов)

Психические расстройства

Часто

Бессонница, тревожность

Со стороны нервной системы

Очень часто

Нарушение вкусовых ощущений, головная боль, судороги

Часто

Сонливость

Нечасто

Агрессия

Со стороны органов зрения

Часто

Отек век, гиперемия глаза

Нечасто

Конъюнктивиты

Со стороны сердца

Очень часто

Перикардиальный выпот

Нечасто

Застойная сердечная недостаточность

Со стороны сосудистой системы

Часто

Кровотечениb, артериальная гипертензия, лимфоцеле, тромбоэмболия вен, тромбоз трансплантата

Нечасто

Приливы, тромбоз глубоких вен

Редко

Лейкоцитокластический васкулит

Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения

Очень часто

Пневмонитс, эпистаксис, кашель, плевральный выпот

Часто

Диспноэ, тромбоэмболия легочной артерии, глоточное воспаление, инфекции нижних дыхательных путей

Нечасто

Кровохарканье, легочная эмболия, легочный альвеолярный протеиноз

Редко

Острый респираторный дистресс-синдром

Со стороны ЖКТ

Очень часто

Стоматитd, диарея, тошнота

Часто

Рвота, ощущение сухости во рту, боль в животе, воспаление слизистых оболочек, боль в ротовой полости и гортани, диспепсия, дисфагия, панкреатит, снижение аппетита.

Со стороны печени

Часто

Повышение уровней аланинаминотрансферазы тааспартатаминотрансферазы, повышение уровня билирубина

Нечасто

Гепатит, нарушение функции печени, желтуха

Очень часто

Высыпания, зуд, угревой дерматит

Часто

Сухость кожи, поражение ногтей, умеренная алопеция, акне, эритема, онихоклазия, ладонно-подошвенный эритродизестезийный синдром, кожная эксфолиация, поражение кожи, розовый лишай, раневая инфекция, хирургическое осложнение раны

Редко

Ангионевротический отек*

Со стороны скелетной системы и соединительных тканей

Часто

Боль в суставах

Нечасто

Миалгия

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Часто

Протеинурия*, повышение уровня креатинина, почечная недостаточность*, инфекции мочевыводящих путей

Нечасто

Повышенная частота мочеиспускания в дневное время, острая почечная недостаточность*, некроз почечных канальцев, пиелонефрит

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Часто

Вторичная аменорея / дисбаланс фолликулостимулирующего / лютеинизирующего гормонов, повышение уровня лютеинизирующего гормона, нерегулярные менструациии, менструации с задержкой, меноррагия, вагинальные кровотечения, кисты яичника, эректильная дисфункция

Нечасто

Аменореяе*

Общие расстройства

Очень часто

Утомляемость, астения, периферические кровотечения, грыжа послеоперационного рубца

Часто

Лихорадка

Нечасто

Боль в груди некардиологического происхождения, нарушение походки, нарушение заживления ран

Исследование

Очень часто

Уменьшение массы тела, снижение уровня иммуноглобулина в крови, повышение уровня лактатдегидрогеназы, нарушение уровня печеночных ферментов

* См. также раздел "описание отдельных нежелательных реакций".

a Включает все реакции в пункте «Инфекции и инвазии» системы по классу органа, включая (часто) пневмонию, инфекции мочевых путей; (нечасто) бронхит, опоясывающий лишай, сепсис, абсцесс и отдельные случаи оппортунистических инфекций [например, аспергиллез, кандидоз, пневмоцистная пневмония PJP/PCP и гепатит B (см. раздел «Особенности применения»)] и (редко) вирусный миокардит.

b включая различные случаи кровотечений из разных мест, не указанные отдельно.

c Включая (очень часто) пневмонит, (часто) интерстициальные заболевания легких, легочные инфильтрации и (редко) легочные альвеолярные кровотечения, легочную токсичность и альвеолит.

d включая (очень часто) стоматит, (часто) афтозный стоматит, появление язв на слизистой оболочке рта и на языке и (нечасто) боль десен, глоссит, глоссодиния.

E Частота основана на количестве женщин в возрасте от 10 до 55 лет, указанных в обобщенных данных.

Таблица 5

Нежелательные реакции, о которых сообщалось в исследованиях ВСК.

Инфекции и инвазии

Очень часто

Назофарингит, инфекции верхних дыхательных путей, пневмонияа, инфекции мочевыводящих путей, синуситы, фарингит

Часто

Отит среднего уха, целлюлит, стрептококковый фарингит, вирусный гастроэнтерит, гингивит

Нечасто

Опоясывающий герпес, сепсис, вирусный бронхит

Со стороны крови и лимфатической системы

Часто

Лейкопения, анемия, лимфопения, нейтропения, тромбоцитопения

Со стороны иммунной системы

Часто

Гиперчувствительность

Со стороны обмена веществ и питания

Очень часто

Снижение аппетита, гиперхолестеринемия

Часто

Гипертриглицеридемия, гиперлипидемия, гипофосфатемия, гипергликемия

Психические нарушения

Часто

Бессонница, агрессия, раздражение

Со стороны нервной системы

Очень часто

Головная боль

Нечасто

Нарушение вкусовых ощущений

Со стороны сосудистой системы

Очень часто

Артериальная гипертензия

Часто

Лимфатический отек

Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения

Очень часто

Кашель

Часто

Носовые кровотечения, пневмонит

Со стороны ЖКТ

Очень часто

Стоматитb , диарея, рвота

Часто

Запор, тошнота, боль в животе, метеоризм, боль в ротовой полости, гастрит

Со стороны кожи и подкожных тканей

Очень часто

Сыпь, акне

Часто

Сухость кожи, угревидный дерматит, зуд, алопеция

Нечасто

Ангионевротический отек

Со стороны скелетной системы и соединительных тканей

Нечасто

Рабдомиолиз

Со стороны почек и мочевыводящих путей

Часто

Протеинурия,

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Очень часто

Аменорея d, нарушение регулярности менструаций D

Часто

Меноррагия, киста яичника, вагинальные кровотечения,

Нечасто

Задержка менструаций

Общие расстройства

Очень часто

Пирексия, усталость

Исследование

Часто

Повышение концентрации лактатдегидрогеназы в крови, повышение концентрации лютеинизирующего гормона в крови, потеря массы тела

Нечасто

Повышение концентрации фоликулостимулирующего гормона в крови

a Включает пневмонию, вызванную pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP).

b Включает (очень часто) стоматит, появление язв в ротовой полости, афтозные язвы; (часто) появление язв на языке, появление язв на губах и (нечасто) боли в деснах, глоссит.

c включает (очень часто) сыпь; (часто) эритематозные высыпания, эритему и (нечасто) генерализованные высыпания, макулопапулезные высыпания, макулезные высыпания.

d Частота указана для популяции женщин в возрасте от 10 до 55 лет, находящихся на лечении, по объединенным данным.

Описание отдельных нежелательных реакций.

Применение эверолимуса во время клинических исследований приводило к серьезным случаям реактивации вируса гепатита В, включая летальные исходы. Реактивация инфекции является ожидаемым явлением в течение периода иммуносупрессии.

Уходиклиничныхисследований и упостмаркетинговыхспонтанныхсообщенияхзастосуванняеверолимусубулоповязанез случаями почечной недостаточности (в том числе с летальным исходом), протеинуриита повышенной концентрации креатинина сыворотки крови. Рекомендуется мониторинг функции почек.

По данным клинических исследований и спонтанных сообщений в послерегистрационный период, были случаи ангионевротического отека как при сопутствующем применении ингибиторов АПФ, так и без него.

- Пациенты сангиомиолипомой почки, связанной с ВСК, пациенты с СЕГА, связанной с ВСК.

В ходе клинических исследований при применении эверолимуса наблюдались случаи кровотечений.

Редко наблюдались летальные случаи при применении при онкологических показаниях. Серьезные случаи почечных кровотечений при ВСК-показаниях отсутствовали.

Дополнительными побочными реакциями, которые наблюдались в ходе онкологических клинических исследований и в постмаркетинговый период, были сердечная недостаточность, легочная эмболия, тромбоз глубоких вен, нарушение заживления ран и гипергликемия.

- Пациенты с НКК, НЭП и гормон-рецептор-положительным раком молочной железы.

По данным клинических исследований и спонтанных сообщений в послерегистрационный период, применение эверолимуса сопровождалось случаями аменореи (вторичной аменореи и других нарушений менструального цикла).

По данным клинических исследований и спонтанных сообщений во время постмаркетингового наблюдения, применение эверолимуса было связано со случаями пневмонии PJP / PCP, иногда с летальным исходом.

Пациенты пожилого возраста.

В объединенной популяции для оценки безопасности 37% пациентов, принимавших Афинитор, были в возрасте ≥65 лет. Частота нежелательных реакций, которые приводили к прекращению применения препарата, была больше у пациентов в возрасте ≥65 лет (20% против 13%). Самыми частыми нежелательными реакциями, которые приводили к прекращению применения препарата, были пневмонит (в том числе интерстициальное заболевание легких), стоматит, усталость и одышка.

Педиатрическая популяция.

УІІфазі базового исследования 22 из 28 исследованных пациентов с СЕГА были в возрасте до 18 лет, а в базовом исследовании фазы III 101 из 117 пациентов с СЕГА были в возрасте до 18 лет.

В базовом исследовании фазы III с участием пациентов с ВСК и рефрактерными приступами 299 из 366 исследуемых пациентов были дети (в возрасте до 18 лет). Общий тип, частотата тяжесть нежелательных реакций, которые наблюдались у детей и подростков, в целом соответствовали таковым у взрослых, за исключением инфекций, которые наблюдались с большей частотой и степенью тяжести у детей в возрасте до 6 лет. Всего 49 из 137 пациентов (36 %) в возрасте < 6 лет имели инфекции 3/4 степени по сравнению с 53 из 272 пациентов (19 %) в возрасте от 6 до < 18 лет и 27 из 203 пациентов (13 %) в возрасте ≥18 лет. У 409 пациентов в возрасте < 18 лет, получавших Эверолимус, было зафиксировано два летальных исхода инфекции.

Сообщение о подозрительных нежелательных реакциях.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Цедає змогунадалі контролировать соотношение пользы/риска применения лекарственного средства. Работников сферы здравоохранения просят сообщать обо всех подозреваемых.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения. Хранить при температуре не выше 30С в защищенном от воздействия света и влаги месте. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 10 таблеток в блистере, по 3 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска. по рецепту.

Производитель.

Новартис Фарма Штейн АГ / NovartisPharmaSteinAG.

Местоположениепроизводителя и адрес места осуществления его деятельности.

Шаффхаусерштрассе, 4332 Штейн, Швейцария/Schaffhauserstrasse, 4332Stein, Switzerland.