АДВАГРАФ капсулы 0,5 мг

Астеллас Фарма Юроп Б.В.

Rp

Форма выпуска и дозировка

Капсулы, 0,5 мг
Капсулы, 1 мг
Капсулы, 3 мг
Капсулы, 5 мг

Капсулы, 0,5 мг

Упаковка

Блистер №10x5

Блистер №10x5

Аналоги

Rp

ПРОГРАФ 0,5 мг

Астеллас Фарма Юроп Б.В.(NL)

Капсулы

Rp

ТАКНИ 0,5 мг

Тева Фармацевтикал Индастриз Лтд.(IL)

Капсулы

Rp

ТАКПАН 0,5 мг

Панацея Биотек Лтд.(IN)

Капсулы

Rp

ТАКПАН 0,5 мг

ООО ЛЮМЬЕР ФАРМА(UA)

Капсулы

Rp

ТАКРОЛИМУС САНДОЗ 0,5 мг

Сандоз Фармасьютикалз д.д.(SI)

Капсулы

Классификация

Классификация эквивалентности

N/A

info

Действующее вещество

ТАКРОЛИМУС

Форма товара

Капсулы пролонгированного действия

Условия отпуска

по рецепту

Rp

Регистрационное удостоверение

UA/9687/01/01

Дата последнего обновления: 19.01.2021

Общая информация

  • Срок действия регистрационного удостоверения: 30.12.2075
  • Состав: 1 капсула содержит такролимуса (в виде кристаллогидрата) 0, 5 мг
  • Торговое наименование: АДВАГРАФ®
  • Условия отпуска: по рецепту
  • Фармакологическая группа: Иммуносупрессант. Ингибитор кальциневрина.

Упаковка

Блистер №10x5

Инструкция

Warning icon

Данный перевод инструкции еще не прошел редакторскую проверку. Оригинальная инструкция на украинском языке доступна по ссылке: АДВАГРАФ капсулы 0,5 мг инструкция

И Н С Т Р У К Ц И Я

для медицинского применения лекарственного средства

АДВАГРАФ®

(ADVAGRAF®)

Состав:

действующее вещество: такролимус:

1 капсула содержит такролимуса (в виде кристаллогидрата) 0, 5 мг или 1 мг, или 3 мг, или 5 мг;

вспомогательные вещества: гипромеллоза, этилцеллюлоза, лактозы моногидрат, магния стеарат; оболочка капсулы: титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е 172), железа оксид красный (Е 172), желатин, натрия лаурилсульфат; печатная краска (Opacode S-1-15013): шеллак, лецитин (соевый), симетикон, железа оксид красный (Е 172), гіпролоза.

Лекарственная форма. Капсулы пролонгированного действия.

Основные физико-химические свойства: капсулы 0, 5 мг: твердые желатиновые капсулы № 5, на бледно-желтой крышке капсулы нанесена красная надпись «0, 5 mg», на оранжевом корпусе капсулы – «647». Содержимое капсул-белого цвета порошок;

капсулы 1 мг: твердые желатиновые капсулы № 4, на белой крышке капсулы нанесена красная надпись «1 mg», на оранжевом корпусе капсулы – «677». Содержимое капсул-белого цвета порошок;

капсулы 3 мг: твердые желатиновые капсулы № 1, на оранжевой крышке капсулы нанесена красная надпись «3 mg», на оранжевом корпусе капсулы – «637». Содержимое капсул-белого цвета порошок;

капсулы 5 мг: твердые желатиновые капсулы № 0, на серовато-красной крышке капсулы нанесена красная надпись «5 mg», на оранжевом корпусе капсулы – «687». Содержимое капсул-белого цвета порошок.

Фармакотерапевтическая группа. Иммуносупрессант. Ингибитор кальциневрина.

Код АТХ L04AD02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

На молекулярном уровне эффекты и внутриклеточная кумуляция такролимуса обусловлены связыванием с цитозольным белком (FKBP 12). Комплекс FKBP 12-такролимус специфически и конкурентно ингибирует кальциневрин, обеспечивая кальцийсависимое блокирование путей передачи Т-клеточных сигналов и предотвращая транскрипцию дискретного ряда лимфокинных генов.

Такролимус – высокоактивный иммунодепрессант. В экспериментах in vitro и in vivo такролимус четко уменьшал образование цитотоксических лимфоцитов, играющих ключевую роль в реакции отторжения трансплантата. Такролимус подавляет образование лимфокинов (интерлейкин-2, -3, γ-интерферон), активацию Т-клеток, экспрессию рецептора интерлейкина-2, а также зависимую от Т-хелперов пролиферацию В-клеток.

Фармакокинетика.

Абсорбция

Установлено, что в организме человека такролимус быстро абсорбируется в желудочно-кишечном тракте. Адваграф®(капсулы пролонгированного действия)-препарат в лекарственной форме, обеспечивающий длительную абсорбцию такролимуса в желудочно-кишечном тракте. Среднее время достижения составляет около 2 часов. Абсорбция такролимуса вариабельна (вариабельность абсорбции у взрослых пациентов составляет 6-43 %). Биодоступность такролимуса при приеме внутрь в виде капсул составляет в среднем 20-25 %. Биодоступность, а также скорость и степень абсорбции такролимуса при одновременном приеме с пищей снижаются. Характер желчеотделения не влияет на абсорбцию препарата. После достижения равновесной концентрации такролимуса при приеме Адваграфа®отмечается высокая корреляция между AUC и минимальными (C0) уровнями такролимуса в крови. Поэтому мониторинг минимальных (С0) концентраций такролимуса в крови дает возможность выявить системную экспозицию препарата.

Распределение и элиминация

Распределение такролимуса в организме человека после внутривенного введения имеет двухфазный характер. В системном кровотоке такролимус хорошо связывается с эритроцитами.
Соотношение концентраций такролимуса в цельной крови и плазме ~ 20: 1. Значительная доля такролимуса плазмы (> 98, 8 %) находится в связанном с белками плазмы крови (сывороточный альбумин, α-1-кислый гликопротеин) состоянии.

Такролимус широко распределяется в организме. Стационарный объем распределения с учетом концентраций в плазме крови составляет приблизно1300 л (у здоровых добровольцев), а по показателям цельной крови–в середньому47, 6 л.

Такролимус-вещество с низким клиренсом. У здоровых добровольцев средний общий клиренс, рассчитанный по концентрациям в цельной крови, составляет 2, 25 л/час. У взрослых пациентов после пересадки печени, почки и сердца клиренс составлял 4, 1 л/ч, 6, 7 л/ч и 3, 9 л/ч соответственно. Низкий гематокрит и гипопротеинемия способствуют увеличению несвязанной фракции такролимуса, ускоряя клиренс такролимуса. Кортикостероиды, применяемые при трансплантации, также могут повысить интенсивность метаболизма и ускорить клиренс такролимуса.

Период полувыведения такролимуса длительный и изменчивый. У здоровых добровольцев средний период полувыведения в цельной крови составляет почти 43 часа.

Метаболизм и биотрансформация

Такролимус активно метаболизируется в печени, главным образом с помощью цитохрома P450-3A4. Метаболизм такролимуса интенсивно протекает в стенке кишечника. Идентифицировано несколько метаболитов такролимуса. В экспериментахin vitro было показано, что только один из метаболитов имеет иммуносупрессивную активность, близкую к активности такролимуса. Другие метаболиты отличались слабой иммуносупрессивной активностью или ее отсутствием. В системном кровотоке обнаружен только один из метаболитов такролимуса в низких концентрациях. Таким образом, фармакологическая активность препарата практически не зависит от метаболитов.

Экскреция

После внутривенного и перорального введения14с-Меченого такролимуса основная доля радиоактивности проявлялась в фекалиях. Примерно 2% радиоактивности регистрировалось в моче. В моче и фекалиях примерно 1 % такролимуса определялся в неизмененном состоянии. Следовательно, такролимус перед элиминацией практически полностью метаболизировался; основным путем элиминации была желчь.

Клинические характеристики.

Показания.

Предупреждение и лечение отторжения аллотрансплантата печени, почки у взрослых пациентов.

Лечение отторжения аллотрансплантата, резистентного к стандартным режимам иммуносупрессивной терапии удорослих пациентов.

Противопоказания.

Гиперчувствительность к такролимусу, другим макролидам или к любому из вспомогательных веществ.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Системно доступный такролимус метаболизируется в печенисур3а4. Существуют также доказалышлунково-кишечного метаболизмусур3а4 в стенке кишечника. Одновременный прием препаратов с установленным ингибирующим или индуцирующим действием наСУР3А4 может соответственно повысить или уменьшить концентрации такролимусуукрови.

Строго рекомендуется внимательно следить за уровнем такролимусувкрови, а также причинением интервала QT (ЭКГ), контролироватифункцию почек и другие побочные эффекты, при одновременномузастосуванниречевин, имеющих потенциал, чтобы изменить метаболизмсур3а4, или иным образом влияют на уровни такролимусувкрови, и в случае необходимости, прервать или изменить дозу такролимуса для поддержкиэквивалентнойэкспозиции такролимуса (см. разделы «способ применение и дозы», «особенности применения»).

ИнгибиторыCYP3A4, потенциально приводящие к увеличению уровнейятакролимуса крови
Длянижчезазначених речовинклінічно было показано возможность збільшеннярівнятакролімусуукрові.
Сильные взаимодействия наблюдались с противогрибковыми агентами, такими как кетоконазол, флуконазол, Итраконазол и вориконазол, макролидный антибиотик эритромицин, ингибиторамипротеазы ВИЧ (например, ритонавир, нелфинавир, саквинавир) или ингибиторамипротеазиhcv (например, телапревир, боцепревир). Одновременное применение этих веществможеспричинить необходимость уменьшить дозы такролимуса почти у всех пациентов. Дослідженняфармакокінетикипоказало, что уровень такролимуса в крови увеличивается в основном в результате увеличения биодоступности вследствие ингибирования желудочно-кишечного метаболизма. Влияние на печеночный клиренс менее выражено. Слабые взаимодействия наблюдались с клотримазолом, кларитромицином, джозамицином, нифедипином, никардипином, дилтиаземом, Верапамилом, амиодароном, даназолом, этинилэстрадиолом, омепразолом, нефазодономи лекарственными средствами, содержащими экстракт лимонника (Schisandrasphenanthera), известного как южная магнолия виноградной лозы или южная ягода с 5 вкусами.

В исследованияхиnvitroтакие вещества были выделены как потенциальные ингибиторы метаболизма такролимуса: бромокриптин, кортизон, дапсон, эрготамин, гестоден, лидокаин, мефенитоин, Миконазол, мидазолам, нилвадипин, норэтиндрон, хинидин, тамоксифен, (триацетил) олеандомицин.

Грейпфрутовый сок, как сообщается, может увеличить уровень такролимуса в крови, поэтому следует избегать его употребления.

Лансопразол и циклоспорин могут потенциально ингибировать процесСУР3А4-опосредованного метаболизма такролимуса и , следовательно, увеличить показатели концентрации такролимуса в крови.

Другие взаимодействия, которые потенциально приводят к увеличению уровня такролимуса крови
Такролимус в значительной степени связывается с белками плазмы крови. Возможные взаимодействия с другими активными веществами, для которых установлено, что они имеют высокое сродство с белками плазмы (например, НПВС, пероральные антикоагулянты или пероральные противодиабетические средства).
Другие потенциальные взаимодействия, которые могут увеличить системное воздействие такролимуса, включают взаимодействия с прокинетическими агентами (такие как метоклопрамид и цизаприд), а также с циметидином и магний-алюминий-гидроксидом.

ИндукторыCYP3A4, которые потенциально приводят к снижению уровня такролимуса крови

На основании клинического опыта было установлено, что концентрацию такролимуса в крови могут уменьшить.

Сильные взаимодействия наблюдались с рифампицином, фенитоином, лекарственными средствами на основе зверобоя; при этом может быть необходимым увеличение дозы такролимуса почти у всех больных. Клинически значимые взаимодействия наблюдались также с фенобарбиталом. Поддерживающие дозы кортикостероидов снижают концентрацию такролимуса в крови.

Высокие дозы преднизолона или метилпреднизолона, применяющиеся для лечения острого отторжения, могут увеличивать или уменьшать уровни такролимуса в крови.
Карбамазепин, метамизол и изониазид могут снижать концентрации такролимуса в крови.
Влияние такролимуса на метаболизм других лекарственных средств

Такролимус-известный ингибиторсур3а4, поэтому одновременное применение такролимуса с лекарственными средствами, которые метаболизируются с участюСУР3А4, может влиять на метаболизм таких лекарственных средств.

Период полувыведения циклоспорина увеличивается, когда одночасновводитьсятакролімус. Кроме того, можливийсинергічнийефект/додатковийнефротоксичнийвплив. По этим причинам комбинированное введение циклоспорина и такролимуса не рекомендуется, а лікарюслід проявлять осторожность при назначении такролимуса пациентам, которые ранее получали циклоспорин (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Длятакролимуса было показано, что данное лекарственное средство может повлечь повышение уровня фенитоин крови.

Так как такролимус может уменьшить терапевтический диапазон гормональных контрацептивов, что обычно приводит к увеличению гормональной экспозиции, следует проявлять особое внимание и осторожность при принятии решения о методах контрацепции. В настоящее время недостаточно информации о взаимодействии между такролимусом и статинами. Клинические данные свидетельствуют о том, что фармакокинетика статинов в значительной степени не изменяется при одновременном применении с таким термусом.

Исследования на животных показали, щотакролімус может потенциально зменшитикліренс и увеличить период полураспада пентобарбитала и антипирина.

Другие взаимодействия, приводящие к клинически вредным последствиям

Одновременное применение такролимуса с лекарственными средствами, для которых установлена нефротоксическое или нейротоксическое действие, может увеличить эти эффекты (например, аминогликозиды, ингибиторы гиразы, ванкомицин, ко-тримоксазол, НПВС, ганцикловир или ацикловир).
Отмечается повышенная нефротоксичность после применения амфотерицина В и ибупрофена в сочетании с такролимусом.

Поскольку лечение такролимусом может быть связано с гиперкалиемией или может увеличить проявления уже существующей гиперкалиемии, следует избегать повышенного приема калия или применения калийсберегающих диуретиков (например, амилорид, триамтерен или спиронолактон)(см. раздел «Особенности применения»).

Иммунодепрессанты могут повлиять на ответ на вакцинацию, поэтому проведение вакцинации при лечении такролимусом может быть менее эффективным. Следует избегать применения ослабленных живых вакцин(см. раздел «Особенности применения»).

Особенности применения.

Отмечались ошибки при применении лекарственного средства, в том числе при случайном, непреднамеренном или неконтролируемом замещении лекарственных форм такролимуса немедленного высвобождения или пролонгированного формы. Это может привести к возникновению серьезных побочных реакций, в том числе к отторжению трансплантата, или других побочных реакций, которые могут быть следствием либо недостаточного, либо чрезмерного действия такролимуса. Пациенты должны получать одну лекарственную форму такролимуса с соответствующим ежедневным режимом дозирования; изменения лекарственных форм или режимов должны происходить только под тщательным наблюдением специалиста по трансплантации (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

Адваграф® не рекомендуется для применения детям из-за ограниченных данных по безопасности и/или эффективности его применения для этой категории пациентов.

У взрослых пациентов отсутствуют клинические данные по применению Адваграфа®пролонгированного действия при отторжении, рефрактерном к терапии другими иммунодепрессантами.

В настоящее время нет клинических данных по применению Адваграфа® с целью профилактики отторжения трансплантата при пересадке сердца.

В початкововий посттрансплантаційний период следует проводить регулярный мониторинг следующих параметров: ад, ЭКГ, неврологический статус и состояние зрения, уровень гликемии натощак, концентрация электролитов (особенно калия), показатели печеночной и почечной функции, гематологические показатели, коагулограмма, определение уровня белка в крови. При наличии клинически значимых изменений необходима коррекция иммуносупрессивной терапии.

При одновременном применении лекарственных средств с потенциальными взаимодействиями, особенно інгібіторівСУР3А4 (таких как телапревір, боцепревір, ритонавир, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, телитромицин или кларитромицин) или індукторівСУР3А4 (таких как рифампицин, рифабутин), необходимо контролировать уровень такролимуса в крови, чтобы поддерживать необходимые показатели экспозиции такролимуса.

При применении Адваграфа®следует избегать назначения растительных препаратов, содержащих зверобой (Hypericumperforatum), из-за риска возникновения взаимодействий, приводящих к снижению уровня такролимуса в крови и терапевтического эффекта Адваграфа®.

Следует избегать одновременного применения циклоспорина и такролимуса, с осторожностью применять такролимус пациентам, которые ранее получали циклоспорин (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Следует избегать приема препаратов/продуктов, содержащих высокое количество калия или калийсберегающих диуретиков (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

При одновременном применении такролимуса с лекарственными средствами с известной нефротоксическим или нейротоксической действием может повышаться риск возникновения нефротоксических и нейротоксических реакций (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Иммунодепрессанты могут повлиять на ответ на вакцинацию, вакцинация может быть менее эффективна при лечении такролимусом. Следует избегать использования живых ослабленных вакцин.

Желудочно-кишечные расстройства.

У пациентов, получавших такролимус, сообщалось о желудочно-кишечные перфорации. Перфорация желудочно-кишечного тракта является медицински важным осложнением, которое может привести к состоянию, угрожающему жизни. Следует немедленно при появлении подозрительных симптомов назначить адекватное лечение.

При диарее уровни такролимуса в крови могут значительно изменяться; при появлении диареи необходим тщательный мониторинг концентрации такролимуса в крови.

Сердечные заболевания

Случаи гипертрофии желудочков или гипертрофии перегородок сердца, о которых сообщалось как о кардиомиопатии, случались редко, но наблюдались у пациентов, принимавших Програф, и поэтому возможны при лечении Адваграфом®. В большинстве случаев гипертрофия миокарда была обратима и наблюдалась при концентрациях такролимуса в крови, превышающих максимальные рекомендуемые уровни. К другим факторам, повышающим риск этого нежелательного явления, относятся: наличие предшествующего заболевания сердца, применение кортикостероидов, артериальная гипертензия, почечная и печеночная дисфункция, инфекции, гиперволемия, отеки. Пациентам, которые имеют высокий риск и получают интенсивную иммуносупрессивную терапию, до и после трансплантации (через 3 месяца и затем через 9-12 месяцев) необходимо проводить эхокардиографический и ЭКГ-контроль. Если обнаруживаются аномалии, следует рассмотреть вопрос о снижении дозы Адваграфа® или замены препарата на другой иммунодепрессант.

Такролимус может удлинять інтервалQT и спричинятиtorsadesdepointes. Следует соблюдать осторожность при применении пациентам с факторами риска удлинения интервала, включая пациентов с индивидуальным или наследственным удлинением интервала, пациентов с застойной сердечной недостаточностью, брадиаритмией, нарушением уровня электролитов. Следует соблюдать осторожность пациентам с диагностированным или подозреваемым врожденным синдромом удлинения интервала или приобретенным удлиненным интервалом и пациентам, которые одновременно принимают лекарственные средства, продлевающие интервал, включая нарушение уровня электролитов или известное повышение уровня электролитов (см. раздел «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Лимфопролиферативные заболевания и злокачественные новообразования

У пациентов, которые лечились такролимусом, возможно развитие посттрансплантационных лимфопролиферативных заболеваний( ПТЛЗ), ассоциированных с вирусом Эпштейна–Барр (EBV) (см. раздел «Побочные эффекты»). При одновременном применении иммуносупрессоров с антилимфоцитарными антителами (такими как базиликсимаб, Даклизумаб) повышается риск возникновения посттрансплантационных лимфопролиферативных заболеваний (ПТЛЗ), ассоциированных с вирусом Эпштейна–Барр (EBV). Также имеются сведения о повышении риска возникновения лимфопролиферативных расстройств у пациентов с отрицательным EBV-VCA (вирусный капсидный антиген). Поэтому перед назначением Адваграфа® этой группе пациентов следует провести серологическое исследование на EBV-VCA. В процессе лечения рекомендуется проводить тщательный мониторинг EBV с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР). Положительная EBV-ПЦР может сохраняться в течение месяцев и сама по себе не является свидетельством ПТЛЗ или лимфомы.

Как и для других сильных иммуносупрессивных препаратов, риск возникновения вторичного рака неизвестен (см. раздел «Побочные реакции»).

Как и для других иммуносупрессивных препаратов, в связи с потенциальным риском возникновения злокачественных новообразований кожи необходимо ограничивать воздействие солнечного света и ультрафиолетового излучения, следует носить защитную одежду и использовать солнцезащитный крем с высоким фактором защиты.

У пациентов, получающих иммунодепрессанты, в том числе Адваграф®, существует повышенный риск возникновения оппортунистических инфекций (бактериальных, грибковых, вирусных и протозойных), таких как нефропатия, обусловленная вирусами, и мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ), обусловленная вирусами. Эти инфекции часто связаны с высокой общей иммуносупрессивной нагрузкой и могут приводить к серьезным или летальным исходам, что следует принимать во внимание врачам при проведении дифференциальной диагностики у пациентов с ослабленным иммунитетом при ухудшении функции почек или появлении неврологических симптомов.

Как сообщалось, у пациентов, получавших такролимус, развивается синдром обратимой постериорной энцефалопатии (PRES). Если у пациентов, принимающих такролимус, отмечаются симптомы, такие как головная боль, изменения психического состояния, судороги и нарушения зрения, следует проводить соответствующие диагностические процедуры (например МРТ). При диагностировании синдрома pres необходимо немедленно прекратить системное применение такролимуса, провести адекватный контроль уровня артериального давления и появления судорог. Большинство пациентов полностью выздоравливали после проведенного соответствующего лечения.

Случаи истиннойэритроцитарной аплазии

У пациентов, получавших такролимус, сообщалось о случаях истинной эритроцитарной аплазии (ИЭА). У всех пациентов были факторы риска IEA, такие как инфекция парвовируса В19, наличие основного заболевания или одновременный прием лекарственных средств, связанных зиэа.

Особые популяции

Существует ограниченный клинический опыт применения препарата пациентам неевропиоидной расы и пациентам с повышенным риском иммунологических нарушений (например, при ретрансплантации, наличии панели реактивных антител, PRA).

Пациентам с тяжелыми поражениями печени может потребоваться снижение дозы (см. раздел " способ применения и дозы»).
Вспомогательные вещества

Капсулы Адваграфа®содержат лактозу, поэтому не следует применять препарат пациентам с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью галактозы, недостаточностью лактазы Лаппа (Lapp) или мальабсорбцией глюкозо-галактозы.

Типографская краска, используемая для обозначения капсул Адваграфа® содержит соевый лецитин. Для пациентов с гиперчувствительностью к арахисовым или соевым продуктам следует взвесить пользу от применения Адваграфа® с возможным риском и тяжестью.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Данные о применении людям показывают, что такролимус проникает через плаценту у женщин. Ограниченные данные реципиентов после пересадки органов показывают отсутствие доказательств существования повышенного риска возникновения побочных воздействий на течение и последствие беременности при применении такролимуса по сравнению с другими иммуносупрессивными лекарственными средствами. Однако были зарегистрированы случаи спонтанного аборта. В настоящее время отсутствуют другие соответствующие эпидемиологические данные. Лечение такролимусом беременных женщин можно допускать лишь в случаях, когда отсутствует более безопасная альтернатива и когда возможная польза для беременной оправдывает потенциальный риск для плода. С целью выявления потенциальных побочных эффектов такролимуса рекомендуется контролировать состояние новорожденных, матери которых во время беременности принимали такролимус (особенно состояние почек). Существует риск возникновения преждевременных родов (< 37 недель) (частота 66/123 рождений, то есть 53, 7 %, однако данные показывали, что большинство новорожденных при рождении имели нормальную массу тела для их гестационного возраста), а также існуєризик появления гиперкалиемии у новорожденного (частота 8 из 111 новорожденных, то есть 7, 2 %), которая, однако, самостоятельно нормализуется.

В исследованиях на крысах и кроляхтакролимусспричинял проявления эмбриофетальной токсичности при применении удозах, ассоциирующихся с токсичностью для матери.

Фертильность.

У крыс отмечалось негативное влияние такролимуса на мужскую фертильность, снижение количества сперматозоидов и их подвижность.

Период кормления грудью

Данные показывают, что такролимус проникает в грудное молоко. Так как исключить неблагоприятное воздействие такролимуса на новорожденного невозможно, женщинам, принимающим Адваграф® следует прекратить кормление грудью.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Такролимус может вызвать зрительные и неврологические расстройства, особенно в сочетании Адваграфа® с алкоголем.

Отсутствуют исследования влияния такролимуса (Адваграфа®) на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Адваграф®–пероральнаформатакролімусу, что применяется 1раз в сутки. ТерапіяАдваграфом®требует тщательного контроля со стороны персонала, что является соответствующей квалификацией и располагает соответствующим оборудованием. Цейлечебное средство могут назначатьвноситизмены в курс иммуносупрессивной терапии, которая проводится, только врачи, имеющие ответпроведениемуносупрессивной терапии с пересаженными органами.
Случайная, непреднамеренная или неконтролируемая замена лекарственной формы препарата отрицательным или длительным высвобождением такролимуса опасно. Это может привести к отторжению трансплантата или увеличению случаев побочных реакций, в том числе недостаточной абонадмирной иммуносупрессии, в связи с клинически значимыми изменениями в системномувпливитакролимуса. Пациенты должны соблюдать режим применения одной лекарственной формитакролимуса с соответствующим ежедневным графикомдозування; при этом изменения лекарственной формы или режима применения должны соблюдаться только под тщательным наблюдением специалиста (см. разделы «особенности применения», «побочные эффекты»). Послепереведение на любую другую альтернативную лекарственную форму необходимо контролировать концентрацию такролимуса в крови и проводить коррекцию дозы препарата для поддержания системной экспозиции такролимуса на адекватном уровне.

Способ применения

Рекомендуемые начальные дозы, представленные ниже, являются ориентировочными.

В начальный послеоперационный период Адваграф®обычно следует применять одновременно с другими иммуносупрессивными лекарственными средствами. Дозу можно изменять в зависимости от выбранной иммуносупрессивной терапии. Дозировка Адваграфа®нужно устанавливать в первую очередь на основе клинической оценке риска отторжения и индивидуальной переносимости лекарственного средства, а также исходя из данных мониторинга уровня такролимуса в крови (см. ниже в разделе «Терапевтический мониторинг лекарственного средства»). При появлении клинических симптомов отторжения необходимо рассмотреть вопрос необходимости проведения коррекции режима иммуносупрессивной терапии.

У пациентов после пересадки почек и печениdenovoпоказатель AUC0-24ТАКРОЛИМУСА для лекарственного средства Адваграф® на 1-й день был на30 % и 50 % ниже по сравнению с таковым при применении такой же дозы лекарственного средства в лекарственной форме таблеток немедленного высвобождения (Програф). На 4-е сутки системная экспозиция такролимуса (измерялись минимальные уровни в плазме крови) была одинакова для двух вышеуказанных лекарственных форм такролимуса у пациентов с пересадкой почек и пересадкой печени. С целью обеспечения адекватной экспозиции такролимуса при лечении Адваграфом®в течение первых 2 недель после трансплантации рекомендуется регулярный и тщательный мониторинг минимальной концентрации такролимуса в крови. Поскольку такролимус-вещество с низким клиренсом, для достижения равновесных концентраций после коррекции дозы Адваграфа® может быть нужно несколько дней.

Для профилактики отторжения трансплантата состояние иммуносупрессии необходимо поддерживать постоянно; следовательно, продолжительность терапии не ограничена.

Профилактика отторжения трансплантата почки

Пероральную терапию Адваграфом®следует начинать с суточной дозы 0, 2-0, 3 мг/кг/сут, которую применяют за один прием утром. Прием препарата начинать в течение 24 часов после трансплантации.

ДозуАдваграфу® обычно следует менять в посттрансплантационный период. В некоторых случаях возможна отмена сопутствующей иммуносупрессивной терапии, что приводит к монотерапии Адваграфом®. Посттрансплантацийнизмины состояния пациента могут отменить фармакокинетику такролимуса и требовать дальнейшей корректировки дозиадваграфа®.

Профилактика отторжения трансплантата печени

Пероральную терапию Адваграфом® следует начинать с суточной дозы 0, 1-0, 2 мг/кг 1 раз в сутки, утром. Прием препарата начинать через 12-18 часов после трансплантации.

ДозуАдваграфу®обычно следует менять в посттрансплантационный период. В некоторых случаях возможна отмена сопутствующей иммуносупрессивной терапии, что приводит к монотерапии Адваграфом®. Посттрансплантацийнизмины состояния пациента могут отменить фармакокинетику такролимуса и требовать дальнейшей корректировки дозиадваграфа®.

Перлечение препаратом Програф на Адваграф®

Если пациентов после аллотрансплантации, принимающих Програф®(капсулы) в поддерживающей дозе дважды в сутки, необходимо перевести на прием Адваграфа® 1 раз в сутки, соотношение суточных доз в период перехода должно составлять 1: 1 (мг: мг). Адваграф®следует применять утром.

У стабильных пациентов, переведенных из капсул Програф (дважды в день) на Адваграф® (1 раз в день) в соотношении 1: 1 (мг: мг) по общей суточной дозе, системная экспозиция такролимуса (AUC0-24) для Адваграфа®была примерно на 10 % ниже, чем для Прографу®. Соотношение между минимальным уровнем такролимуса (C24) и системной экспозицией (AUC0-24) для Адваграфа®такое же, как для Прографа®. При переходе из капсул Прографа® на капсулы Адваграфа®следует измерять минимальную концентрацию препарата в плазме крови до перехода и в течение двух недель после перехода. После перехода необходимо контролировать минимальный уровень такролимуса в плазме крови и в случае необходимости корректировать дозу для поддержания такой же системной экспозиции. Необходимо проводить коррекцию для поддержания системной экспозиции такролимуса на предыдущем уровне.

Переход с циклоспорина на такролимус

Следует соблюдать осторожность при переводе пациентов с базовой терапии циклоспорином на базовую терапию такролимусом (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Не рекомендуется одновременное применение циклоспорина и такролимуса. Терапию Адваграфом®необходимо начинать после определения концентрации циклоспорина в плазме крови и анализа клинического состояния пациента. Переход следует отложить при повышенном уровне циклоспорина в крови. На практике терапия такролимусом начинается через 12-24 ч после прекращения применения циклоспорина. Післяпереходурекомендується контролировать уровень циклоспорина в крови, поскольку возможно влияние на кліренсциклоспорину в крови.

Лечение отторжения аллотрансплантата

С целью купирования отторжения трансплантата рекомендуются следующие подходы: повышение дозы такролимуса, усиление терапии кортикостероидами, короткие курсы терапии моно - / поликлональными антителами. При возникновении признаков токсичности такролимуса (например, тяжелые побочные реакции (см. раздел "Побочные реакции"), может потребоваться уменьшение дозы Адваграфа®.

Лечение отторжения аллотрансплантата почки или печени

При переходе с других иммунодепрессантов на применение Адваграфа®лечение следует начинать с начальных пероральных доз, что рекомендуются для профилактики отторжения трансплантата при трансплантации почек и печени соответственно.

Лечение отторжения аллотрансплантата после трансплантации сердца

Для взрослых пациентов, переведенихнаАдваграф®, начальная пероральная доза составляет 0, 15 мг/кг/сут утром.

Лечение отторжения аллотрансплантата после трансплантации других аллотрансплантатов
Клинический опыт применения Адваграфа® для лечения пациентов после трансплантации легких, поджелудочной железы, кишечника отсутствует. Лекарственное средство Програф® следует назначать для лечения пациентов после трансплантации легких в начальной пероральной дозе 0, 10-0, 15 мг/кг/сутки, пациентам после трансплантации поджелудочной железы–упочатковій пероральной дозе 0, 2 мг/кг/сутки и после трансплантации кишечника в начальной пероральной дозе 0, 3 мг/кгдобу.

Терапевтический мониторинг лекарственного препарата

Выбор доз должен основываться на клинической оценке индивидуального риска отторжения и переносимости препарата, а также на данных мониторинга терапевтического минимального уровня такролимуса в крови.

Для выбора оптимальной дозы следует применять несколько методов определения концентрации такролимуса в цельной крови. Сопоставление результатов мониторинга, опубликованных в литературе с результатами мониторинга в отдельной клинике необходимо осуществлять с учетом применяемого метода определения концентрации такролимуса в крови. В современной клинической практике уровни такролимуса в крови контролируются преимущественно с помощью методов иммуноанализа. Корреляция между минимальным уровнем концентрации (С24) и системной экспозицией (AUC0-24) такролимуса в крови при применении обоих препаратов (Адваграф® и Програф®) практически одинаковая.

В посттрансплантационный период необходимо контролировать минимальный уровень такролимуса в крови. Минимальный уровень такролимуса в крови следует определять примерно через 24 часа послепечатного Адваграфа®перед следующим приемом. В первые 2 недели после трансплантации рекомендуєтьсячастіший контроль минимального рівнятакролімусу, а затем, в періодпідтримуючої терапии, –періодичниймоніторинг. Терапевтический минимальный уровень такролимуса в крови следует особенно тщательно контролюватипісляпереходуз Прографу®наАдваграф®, при проведении коррекции дозы, при внесении изменений в режимуносупрессивной терапии или одновременном применении лекарственных средств, которые могут изменять концентрацию такролимуса в крови (см. раздел «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Частота мониторинга уровня лекарственного средства определяется клинической необходимостью. Поскольку такролимус-церечевина с низким клиренсом, для достижения равновесных концентраций такролимуса в крови после коррекции дозы Адваграфа®может быть нужно несколько дней.

Согласно данным клинических исследований, в большинстве случаев успешное лечение пациентов при терапевтических минимальных уровнях такролимуса в крови не выше 20 нг/мл. При интерпретации данных о терапевтической минимальной концентрации такролимуса в крови необходимо принимать во внимание клиническое состояние пациента. По имеющимся данным, в начальный посттрансплантаційний период у пациентов после трансплантации печени терапевтический уровень препарата в крови находится в диапазоне 5-20 нг/мл, а после пересадки почки или сердца – 10-20 нг/мл. Во время поддерживающей иммуносупрессивной терапии у пациентов после пересадки печени, почки или сердца концентрация препарата в крови обычно находится в пределах 5-15 нг/мл.

Особые популяции

Печеночная недостаточность

Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени для поддержки минимального уровня такролимуса в крови в пределах рекомендованного терапевтического диапазона может потребоваться снижение дозы Адваграфа®.

Почечная недостаточность

Поскольку функция нирокне влияет на фармакокинетику такролимуса, необходимость в коррекции дозы отсутствует. Однако в связи с дефицитным потенциаломтакролимусрекомендованныйретельный мониторинг функции почек (включая показникиконцентрации креатинина в сыворотке крови, расчет клиренса креатинина и мониторинг диуреза).

Раса
Пациентам негроидной рассидля достижения аналогичных минимальных концентраций такролимуса в плазмикрове могут потребоваться более высокие дозы такролимуса по сравнению с европеоидной расой.
Пол
Отсутствуют доказательства, что пациентам мужского и женского пола необходимы различные дозы препарата для достижения аналогичной минимальной концентрации в плазме крови.

Пациенти пожилого возраста

Показания о том, что пациентам пожилого возраста необходимы особые дозы препарата, отсутствуют.

Метод применения.

Пероральную суточную дозу Адваграфа®рекомендуется принимать утром 1 раз в сутки.

Прием капсул Адваграфа®пролонгированного действия совершать сразу после того, как их вынуть из блистера. Пациентов следует предупредить о наличии в упаковке влагопоглотителя (пакетика с силикогелем), который не предназначен для приема. Капсулы рекомендуется принимать целыми, запивать жидкостью (предпочтительно водой). Для достижения максимальной абсорбции Адваграф®рекомендуется принимать на пустой желудок: за 1 час до или через 2-3 часа после приема пищи. Пропущенную дозу необходимо принять как можно быстрее, желательно в тот же день; не следует принимать двойную дозу на следующее утро.

Для пациентов, которые не в состоянии принимать пероральные лекарственные средства сразу после пересадки органа, может быть инициирована терапия такролимусом с внутривенным введением (см. инструкцию для медицинского применения для Прографу®, 5 мг/мл, концентрата для приготовления раствора для инфузий) в дозе. примерно 1/5 от рекомендуемой пероральной дозы для соответствующих показаний.

Диты.

Безопасность и эффективность применения Адваграфа®детям до сих пор не установлена. Доступные ограниченные данные, но их основинэ могут быть сделаны никакирекомендации относительно дозировки.

Передозировка.

Сведения о передозировке ограничены. Сообщалось о нескольких эпизодах случайных передозировок у пациентов, принимавших такролимус. Симптомы включали тремор, головную боль, тошноту, рвоту, инфекции, крапивницу, летаргический состояние, повышенное содержание азота мочевины в крови, сывороточного креатинина и аланинаминотрансферазы.

На сегодня не существует специфических антидотов к такролимуса. В случае передозировки необходимо принять стандартные поддерживающие меры и проводить симптоматическое лечение.

Учитывая высокую молекулярную массу такролимуса, плохую растворимость в воде и выраженное связывание с эритроцитами и белками плазмы диализ неэффективен. Для отдельных пациентов с очень высокими концентрациями такролимуса в крови были эффективны гемофильтрация или диафильтрация. В случае пероральной передозировки могут быть эффективны промывание желудка и/или применение адсорбентов (например, активированного угля), если эти меры начать сразу после приема препарата.


Побочные реакции.

В связи с особенностями основного заболевания и большим количеством лекарственных препаратов, которые одновременно применяют после трансплантации, профиль побочных эффектов имуносупресантив точно установить сложно.

Наиболее частыми побочными реакциями (отмечались в > 10% пациентов) являются тремор, почечная недостаточность, гипергликемические состояния, сахарный диабет, гиперкалиемия, инфекции, гипертензия и бессонница.

Частота побочных реакций определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100); редко (≥ 1 / 10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частотаневідома(невозможно оценить из-за недостаточности данных). В рамках каждой частотной группы побочные эффекты указаны в порядкузменьшеннясерьезности.

Инфекции и инвазии

На фоне терапии такролимусом, как и другими сильнодействующими иммуносупрессантами, у пациентов часто существует повышенный риск развития инфекций(вирусных, бактериальных, грибковых, протозойных). Может ухудшиться течение уже существующих инфекций. Могут возникать проявления как местных, так и генерализованных инфекций.

У пациентов, получающих иммунодепрессанты, в том числе Адваграф®, сообщалось о нефропатии, ассоциированной зВК-вирусом, а также случаях прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ), ассоциированной с jс-вирусом.

Новообразования (доброкачественные, злокачественные и неуточненные)

У пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию, существует повышенный риск развития злокачественных новообразований. При применении такролимуса сообщалось как о
доброкачественные, так и о злокачественных новообразованиях, в том числе вирус Эпштейна–Барр (EBV) –ассоциированные лимфопролиферативные заболевания и злокачественные новообразования кожи.

Со стороны крови и лимфатической системы

Часто: анемия, тромбоцитопения, лейкопения, отклонения в показателях эритроцитов, лейкоцитоз.

Нечасто: коагулопатии, панцитопения, нейтропения, изменения показателей коагуляции и кровотечение.
Редко тромбоцитарная тромбоцитопеническая пурпура, гипопротромбинемия.

Частота неизвестна: истинная эритроцитарная аплазия, агранулоцитоз, гемолитическая анемия.
Со стороны иммунной системы

У пациентов, получавших такролимус, отмечали аллергические и анафилактоидные реакции (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны эндокринной системы

Редко: гирсутизм.

Со стороны метаболизма и пищеварения

Очень часто: сахарный диабет, гипергликемические состояния, гиперкалиемия.

Часто: метаболический ацидоз, нарушения электролитов, гипонатриемия, задержка жидкости, гиперурикемия, гипомагниемия, гипокалиемия, гипокальциемия, снижение аппетита, гиперхолестеринемия, гиперлипидемия, гипертриглицеридемия, гипофосфатемия.

Нечасто: обезвоживание, гипогликемия, гипопротеинемия, гиперфосфатемия.

Со стороны психики

Очень часто: бессонница.

Часто: спутанность сознания и дезориентация, депрессия, симптомы тревожности, галлюцинации, психические расстройства, подавленное настроение, расстройства и нарушения настроения, ночные кошмары.
Нечасто: психотическое расстройство.

С бокунервової системы

Очень часто: головная боль, тремор.

Часто: расстройства нервной системы, судороги, нарушения сознания, периферические нейропатии, головокружение, парестезии и дизестезии, нарушения письма.

Нечасто: энцефалопатия, кровоизлияния в центральной нервной системе и нарушения мозгового кровообращения, кома, нарушения речи и артикуляции, параличи и парезы, амнезия.
Редко: гипертония.

Очень редко: миастения.

Со стороны органов зрения

Часто: расстройства глаз, затуманивание зрения, светобоязнь.
Нечасто: катаракта.
Редко: слепота.
Со стороны его слуха и равновесия

Часто: шум в ушах.

Нечасто: снижение слуха.

Редко: нейросенсорная глухота.

Очень редко: нарушение слуха.

Кардиальные расстройства

Часто: ишемические коронарные расстройства, тахикардия.

Нечасто: сердечная недостаточность, желудочковые аритмии и остановка сердца, суправентрикулярные аритмии, кардиомиопатии, гипертрофия желудочков, сердцебиение.

Редко: перикардит.

Очень редко: аритмия типаtorsadesdepointes.

Со стороны сосудистой системы

Очень часто: гипертензия.

Часто: тромбоэмболические и ишемические осложнения, сосудистые гипотензивные расстройства, кровотечения, периферические сосудистые расстройства.

Нечасто: венозный тромбоз глубоких вен конечностей, шок, инфаркт.

Со стороны системы дыхания, торакальные нарушения и нарушения средостения

Часто: легочные паренхиматозные расстройства, одышка, плевральный выпот, кашель, фарингит, заложенность носа и ринит.

Нечасто: дыхательная недостаточность, расстройства со стороны дыхательных путей, астма.

Редко: острый респираторный дистресс-синдром.

Со стороны ЖКТ

Очень часто: диарея, тошнота.

Часто: желудочно-кишечные проявления и симптомы, рвота, боль в желудочно-кишечном тракте и животе, воспалительные заболевания желудочно-кишечного тракта, желудочно-кишечные кровотечения, желудочно-кишечные язвы и перфорации, асцит, стоматит и язвы, запор, диспепсические проявления и симптомы, метеоризм, чувство вздутия и растяжения в животе, жидкие испражнения.
Нечасто: острый и хронический панкреатит, паралитическая кишечная непроходимость, гастроэзофагальная рефлюксная болезнь, нарушение эвакуаторной функции желудка.

Редко: псевдокисты поджелудочной железы, частичная непроходимость кишечника (субилеус).

Со стороны гепатобилиарной системы

Очень часто: нарушение функции печени.

Часто: расстройства со стороны желчных протоков, гепатоцеллюлярные поражения и гепатит, холестаз и желтуха.

Редко: венооклюзивні заболевания печени, тромбоз печеночной артерии.

Очень редко: печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожной ткани

Часто: высыпания, зуд, алопеция, акне, гипергидроз.

Нечасто: дерматит, светочувствительность.

Редко токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).

Очень редко: синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани

Часто: боль в суставах, боль в спине, спазмы мышц, боль в конечностях.

Нечасто: расстройства суставов.

Редко: снижение подвижности.

Со стороны почек и мочевых органов

Очень часто: почечная недостаточность.

Часто: почечная недостаточность, острая почечная недостаточность, токсическая нефропатия, тубулярный некроз, нарушения показателей мочи, олигурия, расстройства со стороны мочевого пузыря и уретры.
Нечасто: гемолитический уремический синдром, анурия.

Очень редко: нефропатия, геморрагический цистит.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Нечасто: дисменорея и маточное кровотечение.

Общие расстройства и осложнения в месте введения препарата

Часто: лихорадочные состояния, боль и дискомфорт, астенические состояния, отеки, нарушения терморегуляции.
Нечасто: гриппоподобный синдром, чувство тревоги, ухудшение самочувствия, полиорганная недостаточность, ощущение давления в груди, нарушения восприятия температуры окружающей среды.

Редкие: падения, язвы, сжимающая боль в грудной клетке, жажда.
Очень редко: увеличение массы жировой ткани.

Исследование

Очень часто: изменения показателей функции печени.

Часто: повышение уровня щелочной фосфатазы в крови, увеличение массы тела.

Нечасто: повышенный уровень амилазы в крови, патологические показатели ЭКГ, нарушения ритма и частоты сердечных сокращений и пульса, снижение массы тела, повышение уровня лактатдегидрогеназы в крови.

Очень редко: изменения на эхокардиограмме, удлинение интервала на электрокардиограмме.

Травмы, отравления и процедурные осложнения

Часто: первичная дисфункция трансплантата.

Сообщалось об ошибках в лечении, в том числе случайное, непреднамеренное или непроизвольное замещение препаратов такролимуса немедленного или пролонгированного высвобождения. Сообщалось о случаях отторжения трансплантата (частота не может быть оценена на основе имеющихся данных).

Боль в конечностях описывается в ряде опубликованных отчетов о случаях заболевания как часть индуцированного ингибиторами кальциневрина болевого синдрома (КИБС). Эта боль как правило является двусторонний, симметричный, тяжелый, восходящее боль в нижних конечностях и может быть связан с высоким терапевтическим уровнем такролимуса. Синдром может отреагировать на уменьшение дозы такролимуса. В некоторых случаях было необходимо перейти на альтернативную иммуносупрессию.

Срок годности.

3 года.

После вскрытия алюминиевого пакета-1 год.

Препарат не следует применять после окончания срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

Капсулы пролонгированного действия по 0, 5 мг или 1 мг, или 3 мг, или 5 мг. По 10 капсул в блистере, по 5 блистеров в запаянном алюминиевом пакете вместе с пакетиком, содержащим 1 гсиликогеля.

По 1 пакету из алюминиевой фольги в картонной пачке.

Категория отпуска. Зарецептом.

Производитель. Астеллас Ирланд Ко. Лтд /AstellasIrelandCo. Ltd.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Киллорглин, Ко. Керри, Ирландия / Killorglin, Co. Kerry, Ireland.

Заявитель. Астеллас ФармаЮроп Б. В. /AstellasPharmaEuropeB. V.

Местонахождение заявителя.

Сильвіусвег, 62, 2333BE Лейден, Нидерланды /Sylviusweg, 62, 2333BELeiden, theNetherlands.

Представительство в Украине: 04050, г. Киев, вул. Пимоненко, 13, кор. 7-В, оф. 41.