АДЕНУРИК 80 МГ таблетки 80 мг

Менарини Интернэшонал Оперейшонс Люксембург С.А.

Rp

Форма выпуска и дозировка

Таблетки, 80 мг

Таблетки, 80 мг

Упаковка

Блистер №14x2
Блистер №14x4
Блистер №14x6

Блистер №14x2

от 1327 грн

Аналоги

Rp

АДЕНУРИК 120 МГ 120 мг

Менарини Интернэшонал Оперейшонс Люксембург С.А.(LU)

Таблетки

от 1089 грн

Rp

ЭФСТАТ 80 мг

ЧАО ФФ Дарница(UA)

Таблетки

от 536.91 грн

Rp

ЛИКВЕСТИЯ 80 мг

Фармак(UA)

Таблетки

от 741.16 грн

Rp

УРИКОСТАТ 120 мг

Профарма(MT)

Таблетки

Rp

ФЕБУКС-40 40 мг

Микро Лабс(IN)

Таблетки

Классификация

Классификация эквивалентности

N/A

info

Действующее вещество

ФЕБУКСОСТАТ

Форма товара

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Условия отпуска

по рецепту

Rp

Регистрационное удостоверение

UA/13527/01/02

Дата последнего обновления: 19.01.2021

Общая информация

  • Срок действия регистрационного удостоверения: 30.12.2075
  • Состав: 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит фебуксостата 80 мг
  • Торговое наименование: АДЕНУРИК® 80МГ
  • Условия отпуска: по рецепту
  • Условия хранения: Специальные условия хранения не требуются. Хранить в недоступном для детей месте.
  • Фармакологическая группа: Лекарственные средства для лечения подагры. Лекарственные средства, подавляющие образование мочевой кислоты.

Упаковка

Блистер №14x2

Инструкция

Warning icon

Данный перевод инструкции еще не прошел редакторскую проверку. Оригинальная инструкция на украинском языке доступна по ссылке: АДЕНУРИК 80 МГ таблетки 80 мг инструкция

Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

АДЕНУРИК®80 МГ / АДЕНУРИК®120 МГ

(ADENURIC® 80 MG/ADENURIC®120 MG)

Состав:

действующее вещество: febuxostat;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит фебуксостата 80 мг или 120 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, гидроксипропилцеллюлоза, целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный водный, поливиниловый спирт, титана диоксид (Е 171), полиэтиленгликоль, тальк, железа оксид желтый (Е 172).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

таблетка, покрытая пленочной оболочкой, по 80 мг: капсулообразные таблетки, покрытые пленочной оболочкой, от бледно-желтого до желтого цвета, с тиснением " 80 " с одной стороны и риской для разделения с другой стороны.

Черточка для деления предназначена только для разламывание с целью облегчения глотания таблетки, она не предназначена для деления таблетки на равные дозы.

Таблетка, покрытая пленочной оболочкой, по 120 мг: капсулообразные таблетки, покрытые пленочной оболочкой, от бледно-желтого до желтого цвета, с тиснением " 120 " С одной стороны и гладкие с другой стороны.

Фармакотерапевтическая группа.

Лекарственные средства для лечения подагры. Лекарственные средства, подавляющие образование мочевой кислоты. Код АТХ М04А А03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия.

Мочевая кислота является конечным продуктом метаболизма пуринов у человека и образуется во время такой реакции: гипоксантин → ксантин → мочевая кислота. Ксантиноксидаза является катализатором обоих этапов этой реакции. Фебуксостат является производным 2-арилтиазола, терапевтическое действие которого связано с уменьшением концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови путем селективного угнетения ксантиноксидазы. Фебуксостат-это мощный и селективный непуриновый ингибитор ксантиноксидазы (NP-SIXO), его Ки (константа угнетения)in vitroсоставляет менее 1 наномоля. Было показано, что фебуксостат в значительной степени подавляет активность как окисленной, так и восстановленной формы ксантиноксидазы. В терапевтических концентрациях фебуксостат не ингибирует другие ферменты, участвующие в метаболизме пуринов или пиримидинов таких как гуаніндезаміназа, гіпоксантингуанінфосфорибозилтрансфераза, оротатфосфорибозилтрансфе раза, оротидинмонофосфатдекарбоксилаза, или пуриннуклеозидфосфорилаза.

Клиническая эффективность и безопасность.

Подагра

Эффективность препарата АДЕНУРИК®была подтверждена в фазе 3 трех основных исследований (два основных исследования APEX и FACT и дополнительное исследование CONFIRMS, описанные ниже), которые включали 4101 пациента с гиперурикемией и подагрой. В каждом из этих основных исследований фазы 3 АДЕНУРИК®более эффективно снижал сывороточную концентрацию мочевой кислоты и поддерживал ее на должном уровне по сравнению с аллопуринолом. Первичной конечной точкой эффективности в исследованиях APEX и FACT была доля пациентов, у которых в течение последних трех месяцев концентрация мочевой кислоты в сыворотке не превышала 6, 0 мг/дл (357 мкмоль/л). В дополнительном исследовании CONFIRMS фазы 3, результаты которого стали доступны после первой регистрации препарата АДЕНУРИК®, первичной конечной точкой эффективности была доля пациентов, у которых концентрация мочевой кислоты в сыворотке не превышала 6, 0 мг/дл на момент последнего визита. В эти исследования не включали пациентов, перенесших трансплантацию органов (см. раздел «Особенности применения»).

Исследование APEX: Исследование эффективности фебуксостата с контролем плацебо и Аллопуринола фазы 3 (Allopurinol and Placebo-Controlled Efficacy Study of Febuxostat, APEX) было рандомизированным, двойным слепым, многоцентровым продолжительностью 28 недель. Всего были рандомизированы 1072 пациенты: плацебо (n=134), АДЕНУРІК® 80 мг 1 раз в сутки (n=267), АДЕНУРІК® 120 мг 1 раз в сутки (n=269), АДЕНУРІК® 240 мг 1 раз в сутки (n=134) или аллопуринол (300 мг 1 раз в сутки (n=258) для пациентов с исходной сывороточной концентрацией креатинина≤1, 5 мг/дл или 100 мг 1 раз в сутки (n=10) для пациентов с исходной сывороточной концентрацией креатинина > 1,5 мг/дл и≤2, 0 мг/дл). Для оценки безопасности фебуксостат назначали в дозе 240 мг (в 2 раза выше максимальной рекомендуемой дозы).

Исследование APEX показало статистически достоверное преимущество обоих режимов лечения препаратом АДЕНУРИК® 80 мг 1 раз в сутки и АДЕНУРИК® 120 мг 1 раз в сутки по сравнению с аллопуринолом в обычной дозе 300 мг (n = 258) / 100 мг (n=10) в уменьшении сывороточной концентрации мочевой кислоты ниже 6 мг / дл (357 мкмоль/л) (см. табл. 1 и рис. 1).

Исследование FACT: Исследование эффективности фебуксостата с Аллопуринол-контролем (The Febuxostat Allopurinol Controlled Trial, FACT) фазы 3 было рандомизированным, двойным слепым, многоцентровым продолжительностью 52 недели. Всего были рандомизированы 760 пациентов: АДЕНУРІК® 80 мг 1 раз в сутки (n = 256), АДЕНУРІК® 120 мг 1 раз в сутки (n = 251) и аллопуринол 300 мг 1 раз в сутки (n = 253).

Исследование FACT показало статистически достоверное преимущество обоих режимов-АДЕНУРИК®80 мг 1 раз в сутки и АДЕНУРИК® 120 мг 1 раз в сутки – по сравнению с аллопуринолом в обычной дозе 300 мг в уменьшении и поддержании сывороточной концентрации мочевой кислоты ниже 6 мг/дл (357 мкмоль/л).

В табл. 1 представлены результаты оценки первичной конечной точки эффективности:

Таблица 1

Доля пациентов с концентрацией мочевой кислоты в сыворотке < 6, 0 мг/дл (357 мкмоль/л) во время трех последних ежемесячных визитов

Исследование

АДЕНУРИК®80 мг 1 раз в сутки

АДЕНУРИК®120 мг 1 раз в сутки

Аллопуринол

300/100 мг 1 раз в сутки 1

APEX

(28 недель)

48 % *

(n=262)

65 % *, # (n=269)

22 %

(n=268)

FACT

(52 недели)

53 %*

(n=255)

62 %*

(n=250)

21 %

(n=251)

Объединенные результаты

51 %*

(n=517)

63 %*, #

(n=519)

22 %

(n=519)

1результаты у пациентов, получавших 100 мг 1 раз в сутки (n = 10: пациенты с исходной сывороточной концентрацией креатинина > 1, 5 мг/дл и≤2, 0 мг/дл) или 300 мг 1 раз в сутки (n=509), в ходе анализа были объединены.

* p < 0, 001 По сравнению с аллопуринолом, # p < 0, 001 По сравнению с дозой 80 мг.

При применении АДЕНУРІКУ®уменьшение сывороточной концентрации мочевой кислоты было быстрым и удерживалось долго. Уменьшение концентрации мочевой кислоты в сыворотке до < 6, 0 мг/дл (357 мкмоль/л) отмечалось уже на второй неделе исследования и сохранялось в дальнейшем в течение лечения. На рис. 1 показаны средние концентрации мочевой кислоты в сыворотке в зависимости от времени для каждой терапевтической группы лечения в обоих основных исследованиях фазы 3.

Рисунок 1. Средние концентрации мочевой кислоты в сыворотке по данным объединенных опорных исследований (фаза 3)

Примечание: 509 пациентов получали Аллопуринол в дозе 300 мг 1 раз в сутки; 10 пациентов с сывороточной концентрацией креатинина > 1, 5 мг/дл и < 2, 0 мг/дл получали Аллопуринол в дозе 100 мг 1 раз в сутки (10 из 268 пациентов в исследовании APEX). Фебуксостат в дозе 240 мг назначали для оценки безопасности при дозе, в 2 раза превышающей максимальную рекомендуемую.

Исследование CONFIRMS: Исследование CONFIRMS было рандомизированным, контролируемым исследованием фазы 3 продолжительностью 26 недель, которое проводилось для оценки безопасности и эффективности фебуксостата в дозах 40 мг и 80 мг по сравнению с аллопуринолом в дозах 300 мг и 200 мг для пациентов с подагрой и гиперурикемией. Всего были рандомизированы 2269 пациентов: АДЕНУРІК® 40 мг 1 раз в сутки (n=757), АДЕНУРІК® 80 мг 1 раз в сутки (n=756) и аллопуринол 300/200 мг 1 раз в сутки (n=756). По меньшей мере 65% пациентов имели нарушения функции почек от легкой до умеренной степени (с клиренсом креатинина 30-89 мл/мин). Профилактика приступов подагры была обязательной в течение 26 недель.

Доля пациентов с концентрацией мочевой кислоты в сыворотке < 6, 0 мг/дл (357 мкмоль/л) в последний визит составляла 45 % для фебуксостату 40 мг, 67 % для фебуксостату 80 мг и 42 % для аллопуринола 300/200 мг соответственно.

Первичная конечная точка в подгруппе пациентов с нарушением функции почек

В исследовании APEX оценивали эффективность препарата с участием 40 пациентов с нарушением функции почек (то есть с исходной сывороточной концентрацией креатинина > 1,5 мг/дл и ≤2, 0 мг/дл). Таким пациентам, рандомизированным в группу Аллопуринола, дозу препарата уменьшали до 100 мг 1 раз в сутки. Первичная конечная точка эффективности была достигнута в группах АДЕНУРІКУ®у 44 % пациентов (80 мг 1 раз в сутки), 45 % (120 мг раз в сутки) и 60 % (240 мг 1 раз в сутки) в сравнении с 0 % в группах аллопуринола 100 мг 1 раз в сутки и плацебо.

При этом клинически значимых различий в снижении сывороточной концентрации мочевой кислоты в процентах у здоровых добровольцев отмечено не было независимо от функционального состояния почек (58% в группе с нормальной функцией почек и 55 % в группе с тяжелым нарушением функции почек).

Проспективний анализ, проведенный с участием пациентов с подагрой и нарушением функции почек с помощью исследования CONFIRMS, показал, что фебуксостат был значительно более эффективным: уровень мочевой кислоты в сыворотке снижался до уровня < 6, 0 мг/дл в сравнении с таковым при применении аллопуринола 300 мг/200 мг у пациентов с подагрой и нарушением функции почек от легкой до средней степени (65 % испытуемых).

Первичная конечная точка в подгруппе пациентов с сывороточной концентрацией мочевой кислоты ≥ 10 мг / дл

Исходная сывороточная концентрация мочевой кислоты ≥ 10 мг/дл отмечалась примерно у 40 % пациентов (комбинированные исследования APEX и FACT). Среди этих пациентов первичная конечная точка эффективности (сывороточная концентрация мочевой кислоты< 6, 0 мг/дл в последние 3 визита) была достигнута в подгруппах АДЕНУРІКУ®у 41 % пациентов (80 мг 1 раз в сутки), у 48 % пациентов (120 мг 1 раз в сутки) и у 66 % пациентов (240 мг 1 раз в сутки) в сравнении с 9 % в группе аллопуринола 300 мг/100 мг 1 раз в сутки и 0 % в группе плацебо.

По данным исследования CONFIRMS, доля пациентов, достигших первичной конечной точки эффективности (сывороточная концентрация мочевой кислоты < 6, 0 мг/дл в последний визит) в группе пациентов с исходной сывороточной концентрацией мочевой кислоты ≥ 10 мг/дл, получавших фебуксостат 40 мг 1 раз в сутки, составляла соответственно 27 % (66/249), фебуксостат 80 мг 1 раз в сутки 49 % (125/254) и аллопуринол 300 мг/200 мг 1 раз в сутки на 31 % (72/230).

Клинические результаты: процент пациентов, нуждающихся в терапии приступов подагры

Исследования APEX: в Течение 8-недельного профилактического периода пациенты с терапевтической группы фебуксостату 120 мг (36 %), которые нуждались в терапии приступов подагры, сравнивались с пациентами, которые применяли фебуксостат 80 мг (28 %), аллопуринол 300 мг (23 %) и плацебо (20 %). Частота приступов была выше после профилактического периода и со временем постепенно снижалась. От 46 % до 55 % пациентов проводилось лечение приступов подагры с 8 недели и с 28 недели. Приступы подагры, которые возникли в течение последних 4-х недель испытаний (24-28 недели), наблюдались у 15 % пациентов (фебуксостат 80 и 120 мг), 14 % пациентов (аллопуринол 300 мг) и 20 % пациентов (плацебо).

Исследования FACT: в Течение 8-недельного профилактического периода пациенты с терапевтической группы фебуксостату 120 мг (36 %), которые нуждались в терапии приступов подагры, сравнивались с пациентами обеих терапевтических групп, где применяли фебуксостат 80 мг (22 %) и аллопуринол 300 мг (21 %). После 8-недельного профилактического периода частота приступов увеличилась и со временем постепенно снизилась (64 % и 70 % пациентов, которые получали лечение по поводу приступов подагры с 8-52 недели). Приступы подагры в течение последних 4-х недель испытаний (49-52 неделе) наблюдались у 6-8 % пациентов (фебуксостат 80 мг, 120 мг), и у 11 % пациентов (аллопуринол 300 мг).

Доля пациентов, которые нуждались в лечении обострений подагры (исследования APEX и FACT), была ниже в группах, где средняя концентрация мочевой кислоты в сыворотке после лечения уменьшалась до < 6, 0 мг/дл, < 5, 0 мг/дл или < 4, 0 мг/дл, в сравнении с группами, в которых средний уровень мочевой кислоты составил ≥ 6, 0 мг/дл в последние 32 недели лечения (с 20-24 недели 49-52 неделю).

Во время исследования CONFIRMS доля пациентов, которые нуждались в лечении приступов подагры (1 день каждые 6 месяцев), составила 31 % и 25 % в группах, получавших соответственно фебуксостат 80 мг и аллопуринол. Различий в соотношении пациентов, которые нуждались в лечении приступов подагры, между группами, применявших фебуксостат 80 мг и 40 мг, не отмечалось.

Долгосрочные расширенные открытые исследования

Исследование EXCEL (C02-021): исследование EXCEL было трехлетним, открытым, мультицентровым, рандомизированным, расширенным, Аллопуринол-контролируемым исследованием безопасности фазы 3, которое проводилось для оценки безопасности с участием пациентов, прошедших основные исследования фазы 3 (APEX или FACT). Всего в исследование было включено 1086 пациентов: АДЕНУРИК® 80 мг 1 раз в сутки (n=649), АДЕНУРИК® 120 мг 1 раз в сутки (n=292) и Аллопуринол 300/100 мг 1 раз в сутки (n=145). Примерно 69 % пациентов коррекция терапии для достижения окончательного стабильного лечения не была нужна. Пациенты, уровни сывороточной концентрации мочевой кислоты у которых при трехкратном последовательном измерении составляли > 6, 0 мг/дл, были исключены из исследования.

Уровни сывороточной концентрации мочевой кислоты с течением времени не изменились (например, в 91 % и 93 % пациентов, которые сначала применяли фебуксостат в дозах соответственно 80 мг и 120 мг, уровни сывороточной концентрации мочевой кислоты составляли < 6, 0 мг/дл на 36-м месяце).

По данным трехлетнего наблюдения у менее чем 4% пациентов, которые нуждались в лечении приступов, отмечено уменьшение частоты приступов подагры на 16-24 месяца и 30-36 месяца (то есть более чем у 96% пациентов необходимость в лечении приступов отсутствует).

В 46 % и 38 % пациентов, которые получали окончательное стабильное лечение фебуксостатом соответственно в дозе 80 или 120 мг 1 раз в сутки, наблюдалось полное исчезновение первичного пальпованого тофусу от начала до последнего визита.

Исследование FOCUS (TMX-01-005) было пятилетним, открытым, мультицентровим, расширенным исследованием безопасности фазы 2, проводилось с участием пациентов, которые закончили 4-недельный прием фебуксостату с двойным слепым дозировкой в испытании TMX-00-004. Исследование включало 116 пациентов, которые получали сначала фебуксостат 80 мг 1 раз в сутки. Для 62 % пациентов для поддержания уровня сывороточной концентрации мочевой кислоты менее 6, 0 мг/дл) коррекция дозы не нужна была, а 38 % пациентов нуждались в коррекции дозы для достижения окончательной стабильной концентрации.

Доля пациентов с уровнем сывороточной концентрации мочевой кислоты менее 6, 0 мг/дл (357 мкмоль/л) на момент последнего визита составляла более 80 % (81-100 %) для каждой из групп за дозой фебуксостату.

В фазе 3 клинических исследований у пациентов, получавших фебуксостат, наблюдались незначительные изменения печеночных показателей (5, 0%). Частота данных изменений была схожа с таковой при применении аллопуринола (4, 2 %) (см. раздел «Особенности применения»). В долгосрочных открытых расширенных исследованиях у пациентов, получавших фебуксостат (5, 5 %) или аллопуринол (5, 8 %) в течение длительного времени, отмечалось повышение уровня ТТГ (> 5, 5 мкМО/мл) (см. раздел«Особенности применения»).

Пострегистрационные долгосрочные исследования

Исследования CARES представляло собой многоцентровое рандомизированное двойное слепое исследование отсутствия меньшей эффективности, во время которого сравнивали результаты сердечно-сосудистых заболеваний при применении фебуксостату и аллопуринола у пациентов с подагрой и основными сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе, включая инфаркт миокарда, госпитализацию по поводу нестабильной стенокардии, процедуру коронарной или церебральной реваскуляризации, инсульт, госпитализацию по поводу транзиторной ишемической атаки, заболевания периферических сосудов или сахарный диабет с признаками микроангиопатии или макроангиопатии. Для достижения уровня sUA менше6 мг/дл дозу фебуксостату титровали с 40 мг до 80 мг (независимо от функции почек), а дозу аллопуринола титровали с шагом 100 мг с 300 до 600 мг для пациентов с нормальной функцией почек и почечной недостаточностью легкой степени и с 200 до 400 мг для пациентов с почечной недостаточностью умеренной степени тяжести.

Первичной конечной точкой в исследовании CARES было время первого появления MACE( важные побочные сердечно-сосудистые явления), составляющей нелетального инфаркта миокарда, нелетального инсульта, смерти от сердечно-сосудистых патологий и нестабильной стенокардии с неотложной коронарной реваскуляризацией.

Конечные показатели (первичные и вторичные) анализировали в соответствии с анализом нацеливания на лечение (ИВС), включая всех субъектов, которые были рандомизированы и получили по крайней мере одну дозу препарата в ходе двойного слепого исследования.

Всего 56, 6% пациентов прекратили пробное лечение преждевременно, а 45% пациентов завершили не все визиты исследования.

В целом, 6190 пациентов находились под наблюдением в течение 32 месяцев, средняя продолжительность воздействия составляла 728 дней для пациентов группы фебуксостата (n=3098) и 719 дней для пациентов группы Аллопуринола (n=3092).

Первичная конечная точка MACE наблюдалась с аналогичными показателями в группах лечения фебуксостатом и аллопуринолом (10, 8% против 10, 4% пациентов соответственно; отношение риска [HR] 1, 03; двусторонний повторный 95% доверительный интервал [CI] 0, 89-1, 21).

При анализе отдельных компонентов MACE частота смертности от сердечно-сосудистых патологий была выше в группе фебуксостату, чем аллопуринола (4, 3% против 3, 2% пациентов; ЧСС 1, 34; 95% ДИ 1, 03-1, 73). Частота других событий MACE была схожа в группах фебуксостату и аллопуринола, то есть нелетального инфаркта миокарда (3, 6% против 3, 8% пациентов; ЧСС 0, 93; 95% ДИ 0, 72-1, 21), нелетального инсульта (2, 3% против 2, 3% пациентов; ЧСС 1, 01; 95% ДИ 0, 73-1, 41) и срочной реваскуляризации через нестабильную стенокардию (1, 6% против 1, 8% пациентов; ЧСС 0, 86; 95% ДИ 0, 59-1, 26).

Частота смертности от всех причин также была выше в группе фебуксостату, чем аллопуринола (7, 8% против 6, 4% пациентов; ЧСС 1, 22; 95% ДИ 1, 01-1, 47), что в основном обусловлено более высоким уровнем смертности от сердечно-сосудистых патологий в этой группе (см. раздел «Особенности применения»).

Темпы принятой госпитализации по поводу сердечной недостаточности, госпитализации по поводу аритмии, не связанной с ишемией, венозными тромбоэмболическими событиями, и госпитализации по поводу переходных ишемических приступов были сопоставимыми для фебуксостата и Аллопуринола.

Синдром лизиса опухоли (СЛП)

Эффективность и безопасность применения АДЕНУРИКУ®для профилактики и лечения при СЛП оценивали в исследовании FLORENCE (FLO-01). АДЕНУРИК®продемонстрировал лучшее и более быстрое действие относительно снижения уровня уратов по сравнению с аллопуринолом.

FLORENCE представляло собой рандомизированное (1: 1), двойное слепое, опорное исследование фазы III, проводимое для сравнения АДЕНУРІКУ®в дозировке 120 мг один раз в сутки и аллопуринола в дозе 200-600 мг в сутки (средняя суточная доза аллопуринола [± стандартное отклонение]: 349, 7 ± 112, 90 мг) в условиях контроля концентрации мочевой кислоты в сыворотке. Выбранные пациенты должны были быть кандидатами на лечение аллопуринолом или не иметь доступа к расбуриказам. Первичные конечные точки представляли собой площадь под кривой концентрации мочевой кислоты в сыворотке (AUC sUA1-8) и изменение уровня креатинина в сыворотке (sC), с первого по восьмой день каждая.

В исследование было включено 346 пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями, которые получали химиотерапию и имели средний/высокий степень риска развития СЛП. Среднее значение AUC sUA1-8(мг × ч/дл) было значительно ниже при приеме АДЕНУРІКУ®(514, 0 ± 225, 71 по сравнению с 708, 0 ± 234, 42; среднее наименьших квадратов для разности: -196, 794 [95 % доверительного интервала: -238, 600; -154, 988]; p < . 0001). Кроме того, средний сывороточный уровень мочевой кислоты был значительно ниже при применении АДЕНУРІКУ®, начиная с первых 24 часов лечения и в любой последующий момент времени. Статистически значимых различий по среднему содержанию сывороточного креатинина ( % ) между АДЕНУРИКОМ®и аллопуринолом не было

(-0, 83 ± 26, 98 по сравнению с -4, 92 ± 16, 70 соответственно; среднее наименьших квадратов для разницы: 4, 0970 [95% доверительного интервала: -0, 6467; 8, 8406]; p=0, 0903). С учетом вторичных конечных точек, статистически значимых различий по частоте развития лабораторно подтвержденного СЛП не было (8, 1 % и 9, 2 % для АДЕНУРІКУ®и аллопуринола соответственно; относительный риск: 0, 875 [95 % доверительного интервала: 0, 4408; 1, 7369]; p=0, 8488) и клиники синдрома распада опухоли не было (1, 7 % и 1, 2 % для АДЕНУРІКУ®и аллопуринола соответственно; относительный риск: 0, 994 [95 % доверительного интервала: 0, 9691; 1, 0199]; p=1, 0000). Частота всех признаков и симптомов, возникших во время лечения, а также побочных реакций, составила 67, 6 % по сравнению с 64, 7 % и 6, 4% по сравнению с 6, 4% для АДЕНУРІКУ®и аллопуринола соответственно. В исследовании FLORENCE АДЕНУРИК®продемонстрировал наилучшее и более быстрое действие по снижению уровня мочевой кислоты в сыворотке по сравнению с аллопуринолом. Данные по сравнению АДЕНУРИКУ®и расбуриказы в настоящее время отсутствуют. Эффективность и безопасность фебуксостата не были установлены для пациентов с острым тяжелым СЛП, например пациентов, у которых другие виды терапии для снижения уратов не действуют.

Фармакокинетика.

У здоровых добровольцев максимальная концентрация в плазме (Смах) иплощадь под кривой (AUC) увеличивались пропорционально дозе после однократного и многократного применения фебуксостата в дозах от 10 мг до 120 мг. При дозах от 120 мг до 300 мг увеличение AUC было больше, чем пропорционально дозе. При применении доз 10-240 мг каждые 24 часа накопление фебуксостата не отмечалось. Предполагаемый средний терминальный период полувыведения (t1/2) фебуксостата составлял примерно 5-8 часов. Был проведен популяционный анализ фармакокинетики / фармакодинамики по данным, полученным при участии 211 пациентов с гиперурикемией и подагрой, которые применяли АДЕНУРИК®в дозах 40-240 мг 1 раз в сутки. В целом полученные значения фармакокинетических параметров соответствуют таковым у здоровых добровольцев, которые, следовательно, являются хорошей моделью для оценки фармакокинетики/фармакодинамики препарата у пациентов с подагрой.

Всасывание. Фебуксостат быстро (tmax(время достижения максимальной концентрации) 1, 0-1, 5 часа) и хорошо (по крайней мере 84 %) всасывается. При однократном и многократном применении фебуксостата перорально в дозах 80 мг или 120 мг 1 раз в сутки соответственно составляет 2, 8-3, 2 мкг/мл и 5, 0-5, 3 мкг/мл. Абсолютную биодоступность таблеток фебуксостата не анализировали. При многократном применении в дозе 80 мг 1 раз в сутки или при однократном применении в дозе 120 мг в сочетании с жирной пищей уменьшалась на 49% и 38 %, а AUC – на18 % и 16% соответственно. Однако это не сопровождалось клинически значимыми изменениями степени уменьшения уровня мочевой кислоты в сыворотке крови (при многократном применении в дозе 80 мг). Таким образом АДЕНУРИК®можно применять независимо от употребления пищи.

Распределение. Предполагаемый объем распределения в равновесном состоянии (Vss / F) для фебуксостата изменяется от 29 до 75 л после перорального применения в дозе 10-300 мг. Степень связыванияфебуксостатуз белками плазмы крови (главным образом с альбумином) составляет 99, 2% и не изменяется при повышении дозы с 80 мг до 120 мг. Для активных метаболитов фебуксостата степень связывания с белками плазмы крови колеблется от 82 до 91%.

Метаболизм. Фебуксостат активно метаболизируется путем конъюгации с участием уридиндифосфатглюкуронилтрансферазы (УДФ-глюкуронилтрансферазы) и окисления с участием ферментов системы цитохрома Р 450 (CYP). Всего идентифицировано 4 фармакологически активных гидроксильных метаболита фебуксостата; 3 из них были обнаружены в плазме человека. Исследованиеin vitro на микросомах печени человека показали, что эти окисленные метаболиты образуются преимущественно под действием СУР1А1, СУР1А2, СУР2С8 или CYP2C9, тогда как фебуксостату глюкуронид образуется главным образом под действием УДФ-глюкуронилтрансферазы 1А1, 1А8 и 1А9.

Вывод. Фебуксостат выводится из организма через печень и почками. После перорального застосування14С-фебуксостату в дозе 80 мг примерно 49 % выводилось с мочой в виде неизмененного фебуксостату (3 %), ацилглюкуроніду действующего вещества (30 %), известных окисленных метаболитов и их конъюгатов (13 %) и других неизвестных метаболитов (3 %). Кроме почечной экскреции, примерно 45 % дозы выводилось с калом в виде неизмененного фебуксостату (12 %), ацилглюкуроніду действующего вещества (1 %), известных окисленных метаболитов и их конъюгатов (25 %) и других неизвестных метаболитов (7 %).

Почечная недостаточность.

При многократном применении АДЕНУРІКУ®в дозе 80 мг не было отмечено изменений Смахфебуксостату у пациентов с легкой, умеренной или тяжелой почечной недостаточностью по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Средняя общая AUC фебуксостату увеличивалась примерно в 1, 8 раза: от 7, 5 мкг × час/мл у пациентов с нормальной функцией почек до 13, 2 мкг × час/мл у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью. Cmax и AUC активных метаболитов повышались в 2 и 4 раза соответственно. Однако пациентам с почечной недостаточностью легкой или умеренной степени коррекция дозы лекарственного средства не требуется.

Печеночная недостаточность.

При многократном применении АДЕНУРИКУ®в дозе 80 мг не было отмечено существенных изменений Смах и AUC фебуксостата и его метаболитов у пациентов с легкой (класс а по шкале Чайлда-пью) и умеренной (класс В по шкале Чайлда-пью) печеночной недостаточностью по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Исследование лекарственного средства у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлда-пью) не проводилось.

Возраст.

При многократном пероральном применении АДЕНУРИКУ®не было отмечено существенных изменений AUC фебуксостата и его метаболитов у пациентов пожилого возраста по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами.

Пол.

При многократном пероральном применении АДЕНУРИКУ®Смах и AUC фебуксостата у женщин были на 24% и 12% выше соответственно, чем у мужчин. Однако Смах и AUC, скорректированные по массе тела, были похожи для обеих групп, поэтому изменение дозы фебуксостата в зависимости от пола не требуется.

Клинические характеристики.

Показания.

АДЕНУРИК®80 мг и АДЕНУРИК®120 мг:

Лечение хронической гиперурикемии при заболеваниях, сопровождающихся откладыванием кристаллов уратов, в том числе при наличии тофусов и/или подагрического артрита в настоящее время или в анамнезе.

АДЕНУРИК®120 мг:

Лечение и профилактика гиперурикемии у взрослых пациентов, которые подвергаются химиотерапии по поводу гематологических злокачественных новообразований с умеренным или высоким риском синдрома лизиса опухоли (СЛП).

АДЕНУРИК®показан взрослым пациентам.

Противопоказания.

Гиперчувствительность к активному веществу или к любому другому вспомогательному веществу препарата, указанному в разделе"Склад".

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Меркаптопурин/азатиоприн.

В соответствии с механизмом своего действия фебуксостат подавляет ксантиноксидазу, поэтому сопутствующее применение не рекомендуется. Угнетение ксантиноксидазы может приводить к повышению концентрации обоих препаратов в плазме, что может вызвать токсическую реакцию. Исследования взаимодействия фебуксостата с препаратами (кроме теофиллина), метаболизирующимися ксантиноксидазой, не проводились с участием людей.

Моделирующий и имитационный анализ данных доклинического исследования на крысах указывает на то, что в случае одновременного введения фебуксостату дозы меркаптопурина/азатиоприна следует уменьшить до 20% или менее от ранее назначенной дозы (см. раздел «Особенности применения»).

Исследования взаимодействия фебуксостата во время другой цитотоксической химиотерапии не проводились. В ходе опорного исследования пациентам с СЛП с несколькими режимами химиотерапии назначался фебуксостат в дозе 120 мг, включая моноклональные антитела. Однако во время этого исследования взаимодействия лекарственный препарат–лекарственный препарат и лекарственный препарат–заболевания не исследовались. Поэтому возможность взаимодействия с любыми цитотоксическими препаратами, которые совместно назначаются, исключать нельзя.

Розиглитазон / субстраты CYP2C8

Фебуксостат является слабым ингибитором CYP2C8in vitro. В ходе исследования у здоровых добровольцев параллельное применение 120 мг фебуксостату 1 раз в сутки и однократной перорально принятой дозы розиглитазона 4 мг не влияло на фармакокинетику розиглитазона и его метаболита N-дезметилрозиглітазону, что демонстрирует, что фебуксостат не подавляет фермент CYP2C8in vivo. Таким образом, одновременное введение фебуксостата и розиглитазона или других субстратов CYP2C8 не требует коррекции дозы для этих препаратов.

Теофилин.

Проведено исследование взаимодействия фебуксостата с участием здоровых добровольцев для оценки влияния угнетения ксантиноксидазы на увеличение уровня теофиллина в циркулирующей крови, что наблюдалось с другими ингибиторами ксантиноксидазы. Результаты исследования показали, что при одновременном применении фебуксостата в дозе 80 мг и теофиллина в дозе 400 мг не было никаких фармакокинетических взаимодействий или влияния на безопасность теофиллина. Таким образом, фебуксостат в дозе 80 мг можно применять одновременно с теофиллином без особых оговорок. Данных относительно дозы фебуксостата 120 мг нет.

Напроксен и другие ингибиторы глюкуронизации.

Метаболизм фебуксостата зависит от активности фермента УДФ-глюкуронилтрансферазы. Лекарственные средства, подавляющие процесс глюкуронизации, например НПВС и пробенецид, теоретически могут влиять на выведение фебуксостата. У здоровых добровольцев при одновременном применении фебуксостата и напроксена по 250 мг 2 раза в сутки наблюдалось усиление действия фебуксостата (Cmax(максимальная концентрация) составляет 28 %, AUC (площадь под кривой) – 41 %, t1/2(период полувыведения) – 26 %). В ходе клинических исследований применение напроксена и других НПВС/ ингибиторов ЦОГ-2 не сопровождалось клинически значимым увеличением побочных реакций.

Фебуксостат можно одновременно применять с напроксеном без изменения их дозы.

Индукторы глюкуронизации.

Мощные индукторы фермента УДФ-глюкуронилтрансферазы могут усиливать метаболизм и уменьшать эффективность фебуксостата. У пациентов, которые применяют мощные индукторы глюкуронизации, рекомендуется контролировать уровень мочевой кислоты в плазме через 1-2 недели одновременной терапии. При отмене индуктора глюкуронизации возможно повышение уровня фебуксостата в плазме.

Колхицин/индометацин/гидрохлоротиазид/варфарин.

Фебуксостат можно одновременно применять с колхицином или индометацином без изменения дозы препаратов.

Также не нужно менять дозу фебуксостата при одновременном применении с гидрохлоротиазидом.

Одновременное применение фебуксостата с варфарином не требует изменения дозы последнего. Применение у здоровых добровольцев фебуксостата (80 мг или 120 мг один раз в сутки) с варфарином не влияет на фармакокинетику последнего. Одновременное применение с фебуксостатом также не влияло на МНО и активность фактора VII.

Дезипрамин / субстраты CYP2D6.

По данным, полученнымin vitro, фебуксостат является слабым ингибитором CYP2D6. В ходе исследований с участием здоровых добровольцев, которые получали 120 мг АДЕНУРІКУ®1 раз в сутки, наблюдалось увеличение AUC дезипрамина (субстрат CYP2D6) на 22 %, что свидетельствует о слабой угнетающее действие фебуксостату на фермент CYP2D6in vivo.

Таким образом, при одновременном применении фебуксостата и субстратов CYP2D6 нет необходимости изменять их дозы.

Антацидные средства.

При одновременном применении с антацидами, содержащими магния гидроксид и алюминия гидроксид, отмечается задержка всасывания фебуксостату (примерно на 1 час) и уменьшение Смахна 32 %, однако AUC фебуксостату существенно не меняется, поэтому фебуксостат можно применять с антацидными средствами.

Особенности применения.

Сердечно-сосудистые заболевания.

Лечение хронической гиперурикемии

Пациентам с уже имеющимися основными сердечно-сосудистыми заболеваниями (например, инфарктом миокарда, инсультом или нестабильной стенокардией) следует избегать лечения фебуксостатом, за исключением случаев, когда нет других подходящих вариантов терапии.

В исследованиях APEX и FACT в общей группе фебуксостату сравнению с группой аллопуринола сообщалось об увеличении количества нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы (Anti-Platelet Trialists’ Collaboration (APTC)) (определение конечных точек в группе совместного анализа антитромбоцитарної терапии (APTC), в т. ч. с летальным исходом в связи с сердечно-сосудистым заболеванием, инфаркта миокарда без летального исхода, инсульт без летального исхода) (1, 3 по сравнению с 0, 3 случаев на100 пацієнто-лет), в отличие от исследования CONFIRMS (см. раздел «Фармакодинамика» для детального описания исследования). Частота нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы (APTC), о которых сообщалось в комбинированных исследованиях фазы 3 (исследование APEX, FACT и CONFIRMS), составляла 0, 7 по сравнению с 0, 6 случаев на 100 пациенто-лет. В рамках долгосрочных широкомасштабных исследований частота сердечно-сосудистых нарушений, о которых сообщалось, составляла 1, 2 и 0, 6 случая на 100 пациенто-лет для фебуксостата и Аллопуринола соответственно. Различия не были статистически достоверны, причинно-следственная связь между указанными нарушениями и применением фебуксостата отсутствовала. Факторами идентифицированного риска у таких пациентов были выявлены заболевания, возникшие в результате атеросклероза и/или инфаркта миокарда или застойной сердечной недостаточности в анамнезе.

В пострегистрационном исследовании CARES (подробную характеристику исследования см. в разделе «Фармакодинамика») частота явлений MACE была схожа в группах фебуксостату и аллопуринола (HR 1, 03; 95% ДИ 0, 89-1, 21), но наблюдался высокий уровень частоты смертей от сердечно-сосудистых заболеваний (4, 3% против 3, 2% пациентов; ЧСС 1, 34; 95% ДИ 1, 03-1, 73).

Профилактика и лечение гиперурикемии у пациентов с риском развития СЛП

Пациенты, которые подвергаются химиотерапии по поводу гематологических злокачественных новообразований с умеренным или высоким риском СЛП и применяют АДЕНУРИК®, при наличии клинических показаний находятся под наблюдением кардиолога.

Аллергия / гиперчувствительность на лекарственные средства.

В рамках постмаркетингового надзора были редкие сообщения о серьезные аллергические реакции/реакции гиперчувствительности, в том числе угрожающего жизни синдрома Стивенса–Джонсона, токсического эпидермального некролиза и острых анафилактических реакций/шока. В большинстве случаев такие реакции наблюдались в течение первого месяца применения фебуксостата. У нескольких, но не у всех пациентов наблюдались нарушения почечной функции и/или гиперчувствительность к аллопуринолу в анамнезе. Тяжелые реакции гиперчувствительности, в том числе реакции, сопровождающиеся эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром), в некоторых случаях были связаны с лихорадкой, гематологической, почечной или печеночной недостаточностью.

Пациенты должны быть проинформированы о признаках и симптомах гиперчувствительности/аллергии, а также за ними следует наблюдать относительно развития таких реакций. При появлении серьезных аллергических реакций/реакций гиперчувствительности, синдрома Стивенса–Джонсона в том числе, применение фебуксостата надо немедленно прекратить, поскольку раннее прекращение применения улучшает прогноз. Если у пациента развилась аллергическая реакция / реакция гиперчувствительности, в том числе синдром Стивенса–Джонсона, и острые анафилактические реакции/шок, то повторное назначение фебуксостата противопоказано.

Обострение (приступ) подагры.

Лечение фебуксостатом следует начинать только в период после обострения болезни. Фебуксостат может спровоцировать приступ подагры в начале лечения за счет изменения уровня мочевой кислоты в сыворотке через выход уратов из депо. В начале лечения фебуксостатом рекомендуется назначить нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) или колхицин на срок не менее 6 месяцев для профилактики приступов подагры.

При развитии приступа подагры на фоне применения фебуксостата лечение продолжают. Одновременно проводят соответствующую индивидуальную терапию обострения подагры. При длительном применении фебуксостата частота и тяжесть приступов подагры уменьшаются.

Отложения ксантинов.

У пациентов с ускоренным образованием уратов (например, на фоне злокачественных новообразований и их лечения или при синдроме Леша-Ніхана) возможно существенное увеличение абсолютной концентрации ксантинов в моче, что в редких случаях сопровождается их отложением в мочевыводящих путях. Этого не наблюдалось в опорном клиническом исследовании АДЕНУРИКУ®при СЛП. Из–за ограниченности опыта применения фебуксостат не показан пациентам при синдроме Леша-Нихана.

Меркаптопурин/азатиоприн.

Фебуксостат не рекомендуется применять пациентам, которые одновременно получают меркаптопурин/азатиоприн, поскольку ингибирование ксантиноксидази фебуксостатом может вызвать повышение концентрации меркаптопурина/азатиоприна в плазме крови, что может привести к сильной токсичности. Никаких исследований взаимодействия у людей не проводилось.

Если комбинации не избежать, рекомендуется уменьшить дозу меркаптопурина/азатиоприна. На основе моделирования и имитационного анализа данных доклинического исследования на крысах при одновременном применении фебуксостата дозу меркаптопурина / азатиоприна следует уменьшить до 20% или менее предварительно назначенной дозы, чтобы избежать возможных гематологических воздействий (см. раздел «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациентов следует тщательно контролировать, а дозу меркаптопурина/азатиоприна нужно со временем корректировать на основе оценки терапевтического ответа и наступления возможных токсических эффектов.

Пациенты, перенесшие трансплантацию органов.

Опыта применения фебуксостата этой категории пациентов нет, поэтому применение препарата не показано.

Теофилин.

Однократное одновременное применение фебуксостата в дозе 80 мг и теофиллина в дозе 400 мг не показало никаких фармакокинетических взаимодействий. Фебуксостат в дозе 80 мг можно применять одновременно с теофиллином без риска повышение концентраций теофиллина в плазме. Данных относительно дозы фебуксостата 120 мг нет.

Заболевания печени.

В ходе комбинированной фазы 3 клинических исследований в 5, 0 % пациентов, получавших фебуксостат, наблюдались незначительные изменения печеночных показателей, поэтому рекомендуется проверять функциональные печеночные показатели до назначения фебуксостату и во время лечения при наличии показаний.

Заболевания щитовидной железы.

В 5, 5 % пациентов, получавших фебуксостат в течение длительного времени, наблюдалось повышение показателя ТТГ (> 5, 5 мкМО/мл) во время долгосрочных открытых расширенных исследований. Поэтому лекарственное средство следует с осторожностью применять пациентам с нарушением функции щитовидной железы.

Лактоза.

Лекарственное средство содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью галактозы, недостаточностью лактазы Лаппа или нарушением всасывания глюкозы/галактозы препарат не показан.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Ограниченный опыт применения фебуксостата во время беременности свидетельствует об отсутствии неблагоприятного влияния на течение беременности и здоровье плода/новорожденного. В ходе исследований на животных не было замечено его прямого или косвенного побочного влияния на течение беременности, развитие эмбриона/плода и течение родов. Потенциальный риск для человека неизвестен. Фебуксостат не следует применять во время беременности.

Кормление грудью

Неизвестно, проникает ли фебуксостат в грудное молоко человека. Исследования на животных показали, что фебуксостат проникает в грудное молоко и оказывает негативное влияние на развитие новорожденных, которых кормят этим молоком. Риск попадания препарата в грудное молоко не может быть исключен. Фебуксостат не следует применять в период кормления грудью.

Фертильность

Исследование фертильности на животных при применении в дозе 48 мг/кг/сут не выявили зависимости побочных реакций от дозы. Действие АДЕНУРИКУ®на репродуктивную функцию человека неизвестно.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Были сообщения о развитии сонливости, головокружения, парестезий и нарушения четкости зрения на фоне применения фебуксостата. Поэтому пациентам, которые применяют АДЕНУРИК®, рекомендуется быть осторожным при управлении автотранспортными средствами и работе с другими механизмами до того времени, пока они не будут уверены в отсутствии вышеупомянутых побочных реакций.

Способ применения и дозы.

Дозировка

Подагра.

Рекомендуемая доза АДЕНУРИКУ®составляет 80 мг 1 раз в сутки перорально, независимо от приема пищи. Если концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови превышает 6 мг/дл (357 мкмоль/л) после 2-4 недель лечения, следует рассмотреть повышение дозы АДЕНУРІКУ®до 120 мг 1 раз в сутки. Эффект лекарственного средства оказывается достаточно быстро, что делает возможным повторное определение концентрации мочевой кислоты через 2 недели. Целью лечения является уменьшение концентрации мочевой кислоты в сыворотке и поддержание ее на уровне менее 6 мг/дл (357 мкмоль/л).

Продолжительность профилактики приступов подагры рекомендована не менее 6 месяцев.

Синдром лизиса опухоли (СЛП).

Рекомендуемая доза АДЕНУРІКУ®составляет 120 мг один раз в сутки перорально, независимо от приема пищи.

Применение АДЕНУРИКУ®следует начинать за два дня до начала цитотоксической терапии и продолжать не менее 7 суток; однако продолжительность терапии можно продлить до 9 суток в соответствии с длительностью химиотерапии и клинической оценки.

Пациенты пожилого возраста.

Для этой категории пациентов коррекция дозы не требуется.

Почечная недостаточность.

У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) эффективность и безопасность лекарственного средства изучено недостаточно. Пациентам с нарушением функции почек легкой или умеренной степени коррекция дозы не нужна.

Печеночная недостаточность.

Исследование эффективности и безопасности фебуксостата у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлда-пью) не проводилось.

Подагра. При нарушении функции печени легкой степени рекомендуемая доза составляет 80 мг. Опыт применения лекарственного средства при нарушении функции печени умеренной степени ограничен.

Синдром лизиса опухоли (СЛП). Из опорного исследования фазы III (FLORENCE) были исключены только субъекты с печеночной недостаточностью тяжелой степени. Для пациентов, которые были включены в исследование, коррекция дозы в связи с состоянием функций печени не нужна.

Способ применения

Для перорального применения.

АДЕНУРИК®применяется перорально, независимо от приема пищи.

Дети.

Безопасность и эффективность применения АДЕНУРИКУ®детям в возрасте до 18 лет не установлены. Данные по применению отсутствуют.

Передозировка.

В случае передозировки показана симптоматическая и поддерживающая терапия.

Побочные реакции.

Резюме профиля безопасности.

Наиболее частыми побочными реакциями в клинических исследованиях (4072 пациента, которые применяли дозу от 10 мг до 300 мг) и в процессе постмаркетингового надзора у пациентов с подагрой были обострения (приступы) подагры, нарушения функции печени, диарея, тошнота, головная боль, сыпь и отеки. Эти побочные реакции имели в большинстве случаев легкую или среднюю степень тяжести. Во время постмаркетингового надзора были сообщения о редких случаях серьезных реакций гиперчувствительности на фебуксостат, некоторые из них сопровождались системными реакциями, и о редких явлениях внезапной сердечной смерти.

В приведенной ниже таблице указаны побочные реакции, которые возникают при применении фебуксостату пациентами такласифіковані таким образом: часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100) и редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000). Частота развития основывается на исследованиях и постмаркетинговом опыте в отношении пациентов с подагрой.

В каждой группе по частоте развития побочные реакции представлены в порядке уменьшения степени тяжести.

Таблица 2. Побочные реакции, которые наблюдались в фазе 3 комбинированных расширенных долгосрочных исследований и в период постмаркетингового наблюдения у пациентов с подагрой.

Со стороны крови и лимфатической системы

Редко

Панцитопения, тромбоцитопения, агранулоцитоз*

Со стороны иммунной системы

Редко

Анафилактические реакции*, гиперчувствительность к препарату*

Со стороны эндокринной системы

Нечасто

Повышение уровня тиреостимулирующего гормона крови

Со стороны органов зрения

Редко

Затуманенное зрение

Со стороны питания и обмена веществ

Часто***

Обострения (приступы) подагры

Нечасто

Сахарный диабет, гиперлипидемия, снижение аппетита, увеличение массы тела

Редко

Снижение массы тела, повышение аппетита, анорексия

Со стороны психики

Нечасто

Снижение либидо, бессонница

Редко

Нервозность

Со стороны нервной системы

Часто

Головная боль

Нечасто

Головокружение, парестезии, гемипарез, сонливость, изменение вкусового восприятия, гипестезия, ослабление обоняния

Со стороны органа слуха и лабиринта

Редко

Шум в ушах

Со стороны сердечной системы

Нечасто

Фибрилляция предсердий, ощущение сердцебиения, отклонение от нормы на ЭКГ,

блокада левой ножки пучка Гиса (см. раздел «Синдром лизиса опухоли»), синусовая тахикардия (см. раздел «Синдром лизиса опухоли»)

Редко

Внезапная сердечная смерть*

Со стороны сосудистой системы

Нечасто

Артериальная гипертензия, приливы, приливы с ощущением жара,

кровотечения (см. раздел " Синдром лизиса опухоли»)

Со стороны дыхательной системы

Нечасто

Одышка, бронхит, инфекции верхних дыхательных путей, кашель

Со стороны ЖКТ

Часто

Диарея**, тошнота

Нечасто

Боль в животе, вздутие живота, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, рвота, сухость во рту, диспепсия, запор, частые испражнения, метеоризм, дискомфорт в желудке или кишечнике

Редко

Панкреатит, язвы в области рта

Со стороны печени и желчевыводящих путей

Часто

Нарушение функции печени**

Нечасто

Желчнокаменная болезнь

Редко

Гепатит, желтуха*, печеночная недостаточность*

Со стороны кожи и подкожно-жировой ткани

Часто

Сыпь (в том числе высыпания с более низкой частотой возникновения, см. ниже)

Нечасто

Дерматит, крапивница, зуд, изменение окраски кожи, повреждения кожи, петехии, пятнистые высыпания, макулопапулезные высыпания, папулезные высыпания

Редко

Токсический эпидермальный некролиз*, синдром Стивенса–Джонсона*, ангіонабряк*, реакции на препарат, сопровождающиеся эозинофилией и системными симптомами*, генерализованные высыпания (серьезные)*, эритема, эксфолиативные высыпания, фолликулярные высыпания, везикульозні высыпания, пустулезные высыпания, зудящие высыпания*, эритематозные высыпания, кореподібні сыпь, алопеция, повышенная потливость

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани

Нечасто

Боль в суставах, артрит, боль в мышцах, скелетно-мышечная боль, слабость в мышцах, судороги мышц, скованность мышц, бурсит

Редко

Рабдомиолиз*, скованность суставов, скелетно-мышечная скованность

Со стороны почек и мочевыводящих путей

Нечасто

Почечная недостаточность, мочекаменная болезнь, гематурия, полакиурия, протеинурия

Редко

Тубулоинтерстициальный нефрит*, настойчивые позывы к мочеиспусканию

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Нечасто

Эректильная дисфункция

Со стороны организма в целом

Часто

Отеки

Нечасто

Повышенная утомляемость, боль в груди, ощущение дискомфорта в груди

Редко

Жажда

Дополнительные методы исследований

Нечасто

Повышение уровня амилазы в крови, уменьшение количества тромбоцитов, снижение количества лейкоцитов в крови, уменьшение количества лимфоцитов в крови, повышение уровня креатина в крови, повышение уровня креатинина в крови, снижение уровня гемоглобина крови, повышение уровня мочевины в крови, повышение уровня триглицеридов в крови, повышение уровня холестерина в крови, снижение гематокрита, повышение уровня лактатдегидрогеназы (ЛДГ) в крови, повышение уровня калия в крови

Редко

Повышение уровня глюкозы в крови, удлинение активированного частичного тромбопластинового времени, снижение количества эритроцитов в крови, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови, повышение уровня креатинфосфокиназы в крови*

* Побочные реакции, наблюдавшиеся в пределах постмаркетингового наблюдения.

** Диарея и отклонения результатов функциональных проб печени от нормы, которые требовали терапии, что наблюдались в исследованиях фазы 3, развивались чаще у пациентов, которые получали сопутствующую терапию колхицином.

*** См. раздел «Фармакодинамика» относительно частоты обострений (приступов) подагры, что наблюдались в фазе 3 индивидуальных рандомизированных контролируемых исследований.

Описание отдельных побочных реакций.

В рамках постмаркетингового надзора были сообщения о редких случаях серьезных реакций гиперчувствительности на фебуксостат, в том числе синдром Стивенса–Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и анафилактические реакции/шок. Синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз характеризуется прогрессирующим кожным высыпанием с буллезным поражением кожи или слизистых оболочек и раздражением слизистой оболочки глаз. Реакции гиперчувствительности на фебуксостат могут проявляться такими симптомами: кожными реакциями, которые характеризуются інфільтрованими макуло-папулезными высыпаниями, генерализованными или ексфоліативними высыпаниями, а также поражениями кожи, отеком лица, лихорадкой, гематологическими нарушениями, такими как тромбоцитопения и эозинофилия, и поражением отдельных органов или нескольких органов (печень и почки, в том числе тубулоінтерстиціальний нефрит).

Обострения (приступы) подагры обычно наблюдались вскоре после начала лечения и в течение первых месяцев лечения. Частота приступов подагры снижалась со временем. При применении фебуксостата рекомендуется профилактика острых приступов подагры.

Синдром лизиса опухолей (СЛП)

Резюме профиля безопасности

В ходе рандомизированного, двойного слепого опорного исследования фазы 3 FLORENCE (FLO-01), в котором сравнивали фебуксостат и аллопуринол (346 пациентов, которые подвергаются химиотерапии по поводу гематологических злокачественных новообразований с умеренным или высоким риском СЛП), только у 22 (6, 4 %) пациентов наблюдались побочные реакции, а именно в 11 (6, 4 %) пациентов в каждой группе лечения. Большинство побочных реакций были легкой или умеренной степени.

В целом в ходе исследования FLORENCE каких-либо дополнительных подозрений относительно безопасности применения АДЕНУРИКУ®пациентам с подагрой не было, за исключением нижеуказанных трех побочных реакций (см. табл. 2).

Нарушения со стороны сердечной системы.

Нечасто: блокада левой ножки пучка Гиса, синусовая тахикардия.

Нарушения со стороны сосудистой системы.

Нечасто: кровотечения

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях после регистрации препарата играют важную роль. Это позволяет продолжать наблюдение за соотношением польза / риск в отношении данного лекарственного средства. Работников здравоохранения просят сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях.

Срок годности. 3 года.

Не применять препарат после окончания срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения.

Специальные условия хранения не требуются. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 14 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в блистере; по 2 или по 4, или по 6 блистеров в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Менаріні Фон Хейден ГмбХ.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Лейпцигер штрасе 7-13, 01097 Дрезден, Германия.

Заявитель.

Менарини Интернешонал Оперейшонс Люксембург С. А.

Местонахождение заявителя.

1, Авеню де ла Гар, Л-1611 Люксембург, Люксембург.