АДЕНОКС капсулы 0,5 мг

Мили Хелскере Лимитед

Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

АДЕНОКС

(ADENOCS)

Состав:

действующее вещество: дутастерид;

1 капсула содержит дутастерид 0, 5 мг;

вспомогательные вещества: дігліцерид (CapmulMCM), бутилгідрокситолуол (Е 321), желатин, глицерин, титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е 172), триглицериды средней цепи (Мігліол 812N), вода очищенная, барвникWB Черный NS-78-17821.

Лекарственная форма. Капсулы мягкие желатиновые.

Основные физико-химические свойства: матовые непрозрачные мягкие желатиновые капсулы желтого цвета удлиненной формы, содержащие прозрачную жидкость, с надписью "DUTA05" черными съедобными чернилами на одной стороне.

Фармакотерапевтическая группа. Средства, применяемые при доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Ингибиторы тестостерон-5a-редуктазы. Код АТХG04CB02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика. Дутастерид – двойной ингибитор 5а-редуктазы, тормозит как тип 1, так и тип 2 изоферментов 5a-редуктазы, отвечающих за преобразование тестостерона в 5a-дигидротестостерон. Дигидротестостерон – это андроген, который в первую очередь отвечающий за гиперплазию ткани предстательной железы. Максимальное уменьшение дигидротестостерона на фоне приема Аденоксу зависит от дозы и наблюдается в первые 1-2 недели. После 1-й и 2-й недели применения Аденокса в суточной дозе 0, 5 мг средняя концентрация дигидротестостерона уменьшается на 85 и 90% соответственно.

У больных с доброкачественной гиперплазией предстательной железы, которые получали 0, 5 мг дутастериду на сутки, среднее снижение уровня дигидротестостерона составляло 94 % через 1 год и 93 % – через 2 года лечения, средний уровень тестостерона повышался на 19 % через 1 и через 2 года.

Фармакокинетика. Дутастерид применяют перорально в виде раствора в мягких желатиновых капсулах. После приема разовой дозы 0, 5 мг пик концентрации препарата в сыворотке крови наблюдается через 1-3 часа. Абсолютная биодоступность составляет 60 % в случае применения путем двухчасовой внутривенной инфузии. Биодоступность не зависит от приема пищи.

Дутастерид после однократного или многократного приема имеет большой объем распределения (от 300 до500 л). Процент связывания с белками-более 99, 5%.

При применении в суточной дозе 0, 5 мг 65 % постоянной устойчивой концентрации дутастериду в сыворотке крови достигается через 1 мес лечения и около 90 % – через 3 месяца. Устойчивая постоянная концентрация дутастерида примерно 40 нг / мл в сыворотке достигается после 6 месяцев лечения в суточной дозе 0, 5 мг. Как и в сыворотке крови, устойчивая концентрация дутастерида в семенной жидкости достигается через 6 месяцев. После 52 недель лечения средняя концентрация дутастерида в семенной жидкости составляет 3, 4 нг/мл (в пределах 0, 4-14 нг/мл). Процент распределения дутастерида из сыворотки в семенную жидкость составляет около 11, 5 %.

In vitroдутастерид метаболизируется ферментами CYP3A4 цитохрома Р450 человека до двух моногідроксильних метаболитов.

По данным спектрометрического анализа, в сыворотке человека обнаруживается неизмененный дутастерид, 3 главных метаболита (4-гидроксидутастерид, 1, 2-дигидродутастерид и 6-гидроксидутастерид) и 2 малых метаболита (6, 4-дигидроксидутастерид и 15 - гидроксидутастерид).

Дутастерид интенсивно метаболизируется. После перорального приема дутастериду в дозе 0, 5 мг/сутки от 1 до 15, 4 % (в среднем 5, 4 %) примененной дозы выводится с калом в виде неизмененного дутастериду. Остальные примененной дозы выводится в виде метаболитов.

В моче обнаруживаются лишь следы неизмененного дутастерида (менее 0,1% примененной дозы). Конечный период полувыведения дутастерида составляет 3-5 недель. Остатки дутастерида в сыворотке крови могут быть обнаружены через 4-6 месяцев после окончания лечения.

По данным изучения фармакокинетики и фармакодинамики, изменять дозу дутастерида согласно возрасту пациента не нужно.

Влияние почечной недостаточности на фармакокинетику дутастерида не изучалось. Однако при приеме 0, 5 мг дутастериду с мочой у человека выводится менее 0,1 % дозы, поэтому изменять дозу пациентам с почечной недостаточностью не требуется.

Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику дутастерида не изучалось (см. разделы " способ применения и дозы» и «особенности применения»).

Безопасность и клинические исследования.

Сердечная недостаточность

В проведенном клиническом исследовании применения дутастериду в сочетании с тамсулозином для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы в 4844 мужчин (исследования CombAT) частота возникновения сердечной недостаточности (собирательное понятие) в группе комбинированной терапии (14/1610, 0, 9 %) была выше, чем в любой группе монотерапии дутастеридом (4/1623, 0, 2 %) или тамсулозином (10/1611, 0, 6 %).

В отдельном клиническом сравнительном исследовании с плацебо хіміопрофілактикою дутастеридом с участием 8231 мужчины в возрасте от 50 до 75 лет с предварительно отрицательным результатом биопсии в отношении рака простаты и выходным рівнемпростатоспецифічного антигена (ПСА) между 2, 5 нг/мл и 10 нг/мл у мужчин от 50 до 60 лет или 3 нг/мл и 10 нг/мл у мужчин в возрасте от 60 лет (исследования REDUCE) было установлено, что частотавиникнення сердечной недостаточности у пациентов, принимавших дутастерид 0, 5 мг один раз в день (30/4105, 0, 7 %), выше по сравнению с пациентами, которые принимали плацебо (16/4126, 0, 4 %). В ретроспективном анализе этого исследования показана высокая частота сердечной недостаточности у пациентов, которые принимали дутастерид и альфа-блокатор одновременно (12/1152, 1, 0 %), по сравнению с субъектами, которые принимали дутастерид без альфа-блокатора (18/2953, 0, 6 %), плацебо и альфа-блокатор (1/1399, < 0, 1 %) или плацебо без альфа-блокатора (15/2727, 0, 6 %). Причинной связи между применением дутастерида (отдельно или в комбинации с альфа-блокаторами) и возникновением сердечной недостаточности установлено не было. (см. раздел " особенности применения»)

Рак предстательной железы инизкодифференцированные опухоли

В сравнительном исследовании с плацебо и дутастериду с участием 8231 мужчины в возрасте от 50 до75 лет с предварительно отрицательным результатом биопсии в отношении рака простаты и исходным уровнем ПСА между 2, 5 нг/мл и 10 нг/мл у мужчин от 50 до 60 лет или 3 нг/мл и 10 нг/мл у мужчин в возрасте от 60 лет (исследования REDUCE) 6706 субъектам была проведена игольная биопсия простаты (обязательная по первичным протоколом), данные которой были использованы для анализа дифференцировки по шкале Глисона. В исследовании было выявлено 1517 пациентов с диагнозом рак простаты. Большинство опухолей простаты (70 %), выявленных с помощью биопсии, в обеих группах лечения, имели высокий уровень дифференцировки (5-6 баллов по шкале Глисона).

В группе дутастериду зарегистрировано более высокую частоту (n = 29, 0, 9 %)низькодиференційованого рака простаты (8-10 баллов по шкале Глисона) в сравнении с группой плацебо (n = 19, 0, 6 %) (р = 0, 15). В 1-2-й годы исследования количество пациентов с раком предстательной железы с дифференцировкой 8-10 баллов по шкале Глиссонабула одинаковой в группе дутастерида (n=17, 0, 5 %) и в группе плацебо (n=18, 0, 5 %). В 3-4-й годы исследования большее количество случаев ракупередміхурової железы с дифференцированием 8-10 баллов по шкале Глисона была диагностирована в группе дутастериду (n = 12, 0, 5 %) в сравнении с группой плацебо (n=1, < 0, 1 %) (р=0, 0035). Нет данных о влиянии на риск развития рака простаты у мужчин, принимающих дутастерид более 4 лет. Процент пациентов с диагнозом ракупередміхурової железы с дифференцированием 8-10 баллов по шкале Глісоназберігався постоянным в разные периоды исследования (1-2-й год, 3-4-й годы) в группе дутастериду (0, 5 % в каждый период времени), в то время как в группе плацебо процент пацієнтівіз низькодиференційованим раком простаты (8-10 баллов по шкале Глисона)был ниже в 3-4-й годы, чем в 1-2-й годы (< 0, 1 % и 0, 5 % соответственно) (см. раздел «Особенности применения»). Не было никакой разницы в частоте рака предстательной железы с дифференцировкой 7-10 баллов по шкале Глисона (Р = 0, 81).

В клиническом исследовании лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы (Combat), где первичным протоколом не было предусмотрено обязательную биопсию, и все диагнозы рака простаты были установлены на биопсии по показаниям, частота ракупередміхурової железы с дифференцированием 8-10 баллов по шкале Глисона была n = 8, 0, 5 % – в группе дутастериду, n = 11, 0, 7 % – в группе тамсулозина и n = 5, 0, 3 % – в группе комбинированной терапии.

Связь между применением дутастерида и возникновением низкодифференцированного рака предстательной железы остается невыясненной.

Рак грудной железы у мужчин

2 случай-контролируемые эпидемиологические исследования, одно проведено в США (n = 339 случаев рака грудной железы и n = 6780 в группе контроля), а другое – в Великобритании (n = 398 случаев рака молочной железы и n = 3930 в группе контроля), не показали никакого увеличения риска развития рака грудной железы у мужчин при застосуванніінгібіторів 5α-редуктазы. Результаты первого исследования не выявили связи с раком грудной железы (относительный риск в случае применения3 1 года до установления диагноза рака молочной железы по сравнению с применением < 1 года: 0, 70: 95% Ди 0, 34, 1, 45). В другом исследовании относительный риск рака молочной железы, связанный с застосуваннямінгібіторів 5α-редуктазы по сравнению с отсутствием применения, составил 1, 08: 95 % ДИ 0, 62, 1, 87.

Причинная связь между случаями рака грудной железы у мужчин и длительным применением дутастерида не установлено.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение симптомов средней и тяжелой степени доброкачественной гиперплазии предстательной железы, уменьшение риска возникновения острой задержки мочи и при необходимости хирургического вмешательства у больных с симптомами средней и тяжелой степени доброкачественной гиперплазии предстательной железы.

Противопоказания.

Дутастерид противопоказан больным с повышенной чувствительностью к дутастериду, другим ингибиторам 5а-редуктазы, сои, арахиса или других компонентов препарата.

Дутастерид не применяют для лечения женщин и детей (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Дутастерид противопоказан больным с тяжелой печеночной недостаточностью.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Поскольку дутастерид метаболизируется ИЗОФЕРМЕНТОМ CYP3A4, концентрация дутастерида в сыворотке крови может увеличиваться при наличии ингибиторов CYP3A4. Долгосрочное назначения дутастериду с препаратами, являющимися сильными ингибиторами фермента CYP3A4 (такими как ритонавир, индинавир, нефазодон, итраконазол, кетоконазол перорально), может приводить к увеличению концентрации дутастериду. По данным исследования, клиренс дутастерида уменьшается при одновременном применении с ингибиторами CYP3A4 Верапамилом (37%) и дилтиаземом (44%). Вместе с тем, клиренс дутастерида не уменьшается при применении с амлодипином, другим антагонистом кальциевых канальцев.

Уменьшение клиренса и увеличение влияния дутастериду при наличии ингибиторов CYP3A4 не имеет большого клинического значения в связи с широким спектром безопасности препарата.

In vitroдутастерид не метаболизируется CYP1A2, CYP2A6, CYP2E1, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 и CYP2D6-изоферментами системы цитохрома Р450 у человека.

Дутастерид не ингибирует изоферменты системы цитохрома Р450 у человекаin vitro и не индуцирует изоферменты CYP1A, CYP2B и CYP3A системы цитохрома Р450 крыс и собакin vivo.

Исследованиеin vitroпоказали, что дутастерид не вытесняет варфарин, аценокумарол, фенпрокумол, диазепам или фенитоин из связи с белками плазмы, как и эти компоненты не замещают дутастерид. Изучалось взаимодействие дутастериду с тамсулозином, теразоцином, варфарином, дигоксином и колестирамином. Клинически значимого взаимодействия выявлено не было.

Хотя специфических исследований по изучению взаимодействия с другими препаратами не проводилось, около 90% всех пациентов во время клинических исследований дутастерида получали и другие лекарственные средства. Никаких клинически значимых побочных реакций не было отмечено при одновременном применении дутастериду с антигіперліпідемічними препаратами, с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента, бета-адреноблокаторами, блокаторами кальциевых каналов, кортикостероидами, диуретиками, нестероидными противовоспалительными препаратами, ингибиторами фосфодиэстеразы типа V и хинолиновый антибиотиками.

Особенности применения.

Дутастерид может абсорбироваться через кожу, поэтому женщины и дети должны избегать контакта с негерметичными капсулами (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). Если жидкость из капсулы попала на кожу, ее следует немедленно смыть водой с мылом.

Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику дутастерида не изучено. Поскольку дутастерид интенсивно метаболизируется и имеет период полувыведения 3-5 недель, препарат следует с осторожностью назначать пациентам с легкой и умеренной степенью печеночной недостаточности (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Фармакологические свойства»).