АДЦЕТРИС порошок 50 мг

Такеда Фарма А/С

Rp

Форма выпуска и дозировка

Порошок, 50 мг

Порошок, 50 мг

Упаковка

Флакон №1x1

Флакон №1x1

Аналоги

Соответствующих аналогов не найдено

Классификация

Классификация эквивалентности

N/A

info

Действующее вещество

БРЕНТУКСИМАБ ВЕДОТИН

Форма товара

Порошок для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий

Условия отпуска

по рецепту

Rp

Регистрационное удостоверение

UA/13286/01/01

Дата последнего обновления: 19.01.2021

Общая информация

  • Срок действия регистрационного удостоверения: 04.10.2023
  • Состав: 1 флакон содержит 50 мг брентуксимаба ведотина; / 1 мл разбавленного раствора содержит 5 мг брентуксимаба ведотина
  • Торговое наименование: АДЦЕТРИС®
  • Условия отпуска: по рецепту
  • Фармакологическая группа: Антинеопластические средства; другие антинеопластические средства; моноклональные антитела. Брентуксимабу ведотин.

Упаковка

Флакон №1x1

Инструкция

Warning icon

Данный перевод инструкции еще не прошел редакторскую проверку. Оригинальная инструкция на украинском языке доступна по ссылке: АДЦЕТРИС порошок 50 мг инструкция

Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

АДЦЕТРИС®

(ADCETRIS®)

Состав:

действующее вещество: брентуксимабу ведотин;

1 флакон содержит 50 мгбрентуксимабу ведотину;

1 мл разбавленного раствора содержит 5 мг брентуксимаба ведотина;

вспомогательные вещества: кислота лимонная, моногидрат; натрия цитрат дигидрат; α, α-трегалозы дигидрат; полисорбат 80.

Лекарственная форма. Порошок для концентрата для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: белый или почти белый лиофилизированный порошок или плотная масса.

Фармакотерапевтическая группа. Антинеопластические средства; другие антинеопластические средства; моноклональные антитела. Брентуксимабу ведотин. Код АТХ L01X C12.

Фармакологические свойства.

Фармакокинетика.

Механизм действия. Брентуксимабу ведотин представляет собой конъюгат антител с лекарственным средством, которое доставляет антинеопластического агента к cd30-положительным опухолевым клеткам, что приводит к их апоптотической гибели. Результаты доклинических исследований свидетельствуют, что биологическая активность брентуксимаба ведотина является результатом многоступенчатого процесса. Связывание конъюгата с рецептором cd30 на оболочке клетки приводит к интернализации комплекса конъюгат-белок CD30 (ADC-CD30), который перемещается в лизосомный отдел клетки. Внутри клетки в процессе протеолитического расщепления выделяется монометил ауристатин Е (ММАЕ) – единственная активное вещество. Связывание MMAE с тубулином приводит к разрыву микротубулярной сетки внутри клетки, индуцирует остановку клеточного цикла и вызывает апоптоз (гибель) CD30-положительной опухолевой клетки.

При классической лимфоме Ходжкина (ЛХ), системной анапластической крупноклеточной лимфоме и подтипах кожной Т-клеточной лимфомы (включая грибовидный микоз и первичную анапластическую крупноклеточную лимфому кожи) на поверхности опухолевых клеток экспрессируется антиген CD30. Экспрессия не зависит от стадии болезни, линии терапии или трансплантационного статуса. Вследствие этого CD30 является мишенью для терапевтического вмешательства. Через направлен на CD30 механизм действия брентуксимабу ведотин способен преодолевать резистентность к химиотерапии, поскольку CD30 постоянно экспрессируется у пациентов, рефрактерных к многокомпонентной химиотерапии, независимо от предыдущего трансплантационного статуса. Направлен на CD30 механизм действия брентуксимабу ведотину, постоянная экспрессия CD30 при классической ЛХ, системной анапластичній великоклітинній лимфоме и CD30-положительной кожной Т-клеточной лимфоме, терапевтические характеристики и клинические данные относительно CD30-позитивных злокачественных заболеваний после применения нескольких линий терапии обеспечивают биологическое основание для применения данного лекарственного средства пациентам с рецидивной и рефрактерною форме классической ЛХ и системной анапластичної великоклітинної лимфомы, с предварительной аутологічною трансплантацией стволовых клеток или без таковой.

Не исключается и роль других функций, ассоциированных с антителом, в механизме действия.

Фармакодинамика.

Кардіоелектрофізіологія. В рамках первой фазы непорівняльного открытого мультицентрового исследования кардиологической безпечностіпроаналізовано данные по 46 пациентов из 52 с CD30-положительными злокачественными гематологическими опухолями, которые получали брентуксимабу ведотин (1, 8 мг/кг) каждые 3 недели. Главной целью исследования было оценить влияние брентуксимаба ведотина на кардио-вентрикулярную реполяризацию и проанализировать отклонение интервала от базовых значений в разные моменты времени в 1 цикле.

Верхний предел 90% доверительного интервала для среднего влияния на интервалqtc составлял < 10 мс в каждой временной точке 1 и 3 циклов после начального уровня. Эти данные свидетельствуют об отсутствии клинически значимого удлинения интервала в связи с назначением пациентам с CD30-положительными злокачественными образованиями.

Фармакокинетика.

Монотерапия.

Фармакокинетические характеристикибрентуксимабу ведотинудосліджували и оценивали в ходе 1-й фазы и путем проведения популяционного анализа фармакокинетики с участием 314 пациентов. Во время клинических дослідженьбрентуксимабу ведотин вводили внутривенно.

Максимальные концентрации брентуксимаба ведотинуспостерегались в основном в конце введения инфузии или в выборочные временные точки ближе к окончанию введения инфузии. Быстрое уменьшение концентрации в плазме крови наблюдалось во время конечного периода полувыведения, который составляет около 4-6 дней. Концентрация препарата прямо пропорционально зависела от дозы. Минимальное накопление или его отсутствие было характерным при введении многократных доз с интервалом в три недели, что совпадало с конечным периодом полувыведения. Типичная максимальная концентрация и AUC препарата после однократного введения 1, 8 мг / кг в 1-й фазе исследования составляли около 31, 98 мкг/мл и 79, 41 мкг/мл в день соответственно.

MMAE является главным метаболітомбрентуксимабу ведотину. Средняя максимальная концентрация, AUC и максимальной концентрации (Tmax) MMAE после однократного введения дозипрепарату1, 8 мг/кг в 1-й фазе исследования составили около 4, 97 нг/мл, 37, 03 нг/мл в день и 2, 09 дня соответственно. Концентрациямммаэ уменьшилась после введения многократных доз брентуксимаба ведотинудо 50-80% концентрации первой дозы и наблюдалась на том же уровне при введении следующих доз. MMAE в дальнейшем главным образом метаболизируется до в одинаковой степени мощного метаболита, однако его экспозиция на порядок ниже, чем у MMAE. Поэтому наличие существенного влияния на системное действие MMAE маловероятно. В первом цикле высшая концентрация мае коррелировала с абсолютным уменьшением количества нейтрофилов.

Комбинированная терапия.

Фармакокинетику препарата Адцетрис®при применении в комбинации с доксорубицином, винбластином и дакарбазином (AVD) оценивали в одном исследовании фазы 3 у 661 пациента. Популяционный фармакокинетический анализ показал, что фармакокинетика препарата Адцетрис®при применении в комбинации с AVD соответствовала такой при монотерапии.

После многократной внутривенной инфузии в 1, 2 мг/кг брентуксимабу ведотину каждые две недели максимальные концентрации препарата Адцетрис®в сыворотке наблюдались в конце инфузии, а элиминация демонстрировала мультиекспоненціальне снижение t1/2zприблизно с 4 до 5 дней. Максимальные плазменные концентрации MMAE наблюдались примерно через 2 дня после окончания инфузии и демонстрировали моноекспоненціальне снижение с t1/2zприблизно с 3 до 4 дней.

После многократной внутривенной инфузии в 1, 2 мг/кг брентуксимабу ведотину каждые две недели равновесная остаточная концентрация препарата Адцетрис®и MMAE была достигнута к 3 цикла. Как только был достигнут равновесного состояния, фармакокинетический время препарата Адцетрис® не менялся. Накопление препарата Адцетрис® (по оценке AUC14D между циклом 1 и циклом 3) составляло 1, 27 раза. Экспозиция MMAE (по оценке AUC14D между циклом 1 и циклом 3) уменьшалась со временем примерно на 50 %.

Распределение. В ходе исследованийin vitroсвязывание с белками плазмы крови составляло 68-82 %. Очень маловероятно, что MMAE будет вытеснять препараты с высокой степенью связывания с белками плазмы крови или будет вытесняться такими препаратами. В ходе исследованийin vitroMMAE выступал как субстрат и не ингибировал гликопротеин P-gp при концентрациях, близких к клиническим.

У пациентов средний объем распределения в стабильном состоянии составлял около 6-10 л для конъюгата антител с лекарственным средством. По результатамипопуляционного анализа фармакокинетики типичный предполагаемый центральный объем распределения составил 7, 37 л и 36, 4 л соответственно.

Метаболизм. Ожидается, что брентуксимабу ведотин подвергается катаболизму как белок до отдельных аминокислот, которые выводятся из организма или используются для новых белков. Исследование in vivo на животных и с участием добровольцев подтвердили, что лишь незначительная часть MMAE, высвобожденная збрентуксимабу ведотину, подвергается метаболизму. Уровень метаболітівММАЕ не измерялся в плазме крови. По результатамin vitroпо крайней мере один метаболитммае является активным.

MMAE является субстратом фермента CYP3A4 и, возможно, CYP2D6. По даннымin vitro, метаболізмММАЕ осуществляется главным образом путем окисления ферментом CYP3A4/5. Исследованияin vitroмикросом печени показало, что мае ингибирует только CYP3A4 / 5 при значительно более высоких концентрациях, чем те, что достигают в случае клинического применения. MMAE не ингибирует другие изоферменты.

MMAE не тормозил главные изоэнзимы CYP450 в первичных культурах гепатоцитов.

Вывод. Конъюгат антител с лекарственным средством подвергается катаболизму и выводится из организма. При этом типичный клиренс составляет около 1, 5 л/сут, период полувыведения составляет 4-6 дней. Вывод MMAE из организма ограничивался скоростью высвобождения MMAE из конъюгата. При этом типичный клиренс MMAE составлял около 19, 99 л/сут, а период полувыведения составляет 3-4 дня. Выведение препарата из организма исследовали с участием пациентов, которые получали брентуксимабу ведотин в дозе 1, 8 мг/кг. Около 24% общего количества MMAE, введенного в составе конъюгата во время инфузиибрентуксимаба ведотина, было обнаружено в моче и Кале через неделю после введения. При этом около 72% MMAE обнаружено в кале. В моче обнаружено меньшее количество MMAE (28 %).

Фармакокинетика в отдельных группах больных.

Популяционный фармакокинетический анализ показал, что базовая концентрация альбумина в плазме крови значительно влияет на клиренс MMAE. Анализ установил, что клиренс MMAE в два раза ниже у пациентов с низкой концентрацией альбумина в плазме крови (< 3, 0 г/дл) по сравнению с таковым у пациентов, у которых концентрация альбумина в плазме крови находится в пределах нормы.

Печеночная недостаточность. Проведены исследования фармакокинетики брентуксимабу ведотину и ММАЕ после применения лекарственного средства Адцетрис®в дозе 1, 2 мг/кг у пациентов с легким (класс А по шкале Чайлда-Пью; 1 пациент), умеренным (класс B по шкале Чайлда-Пью; 5 пациентов) и тяжелой (класс C по шкале Чайлда-Пью; 1 пациент) степенью печеночной недостаточности. Экспозиция MMAE увеличилась примерно в 2, 3 раза у пациентов с нарушением функции печени по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени.

Почечная недостаточность. Проведены исследования фармакокинетики брентуксимабу ведотину и ММАЕ после применения препарата Адцетрис®в дозе 1, 2 мг/кг у пациентов с легким (4 пациента), умеренным (3 пациента) и тяжелой (3 пациента) степенью почечной недостаточности. Экспозиция MMAE увеличилась примерно в 1, 9 раза у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.

Указанное влияние на пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью не наблюдалось.

Пациенты пожилого возраста. Популяционной фармакокинетике брентуксимабу ведотину изучали в нескольких исследованиях, включая данные 380 пациентов в возрасте до 87 лет (34 пациента в возрасте от 65 до 75 лет и 17 пациентов в возрасте более 75 лет). Кроме того, изучалась популяционная фармакокинетика брентуксимабу ведотину при применении в комбинации с AVD, включая данные 661 пациента в возрасте до 82 лет (42 пациента ≥ 65 – < 75 и 17 пациентов ≥ 75 лет). Исследованное влияние возраста на фармакокинетику не было значимой ковариатой.

Дети.

В фазе 1/2 клинического исследования с участием 36 педиатрических пациентов (7-17 лет) с рецидивной или рефрактерной формой ЛХ и системной анапластической крупноклеточной лимфомой (дети в возрасте 7-11 лет, n = 12 и подростки в возрасте от 12 до17 лет, n = 24), изучали фармакокинетику конъюгата антитела с лекарственным средством и монометила ауристатина Е (брентуксимаба ведотина) после 30-минутной внутривенной инфузии в дозе 1, 4 мг/кг или 1, 8 мг/кг каждые 3 недели (см. раздел «фармакологические свойства»). Максимальная концентрация в плазме (Cmax) конъюгата антитела с лекарственным средством, как правило, наблюдалась в конце инфузии или во время отбора проб, ближайших к концу инфузии. Было показано багатоекспоненціальне снижение концентрации конъюгата антитела с лекарственным средством в сыворотке крови в конечный период полувыведения примерно от 4 до 5 дней. Экспозиция была примерно дозозависимым с тенденцией, которая наблюдалась при более низких уровнях конъюгата антитела с лекарственным средством у пациентов младшего возраста с меньшей массой тела. Медиана AUC конъюгата антитела с лекарственным средством у детей и подростков в данном исследовании была примерно на 14% и 3% ниже соответственно, чем у взрослых пациентов, тогда как экспозиция монометилу ауристатину Е была на 53% ниже и на 13% выше соответственно, чем у взрослых пациентов. Медиана максимальной концентрации в плазме (Cmax) и площадь под фармакокинетической кривой (AUC) конъюгата антитела с лекарственным средством после однократной дозы 1, 8 мг/кг составляли 29, 8 мкг/мл и 67, 9 мкг*сут/мл соответственно у пациентов в возрасте < 12 лет и 34, 4 мкг/мл и 77, 8 мкг*сут/мл, соответственно, у больных ≥ 12-летнего возраста. Медиана максимальной концентрации в плазме (Cmax), площадь под фармакокинетической кривой (AUC) и время достижения максимальной концентрации (Тмах) монометилу ауристатину Е после однократной дозы 1, 8 мг/кг составляли 3, 73 нг/мл, 17, 3 нг*сут/мл и 1, 92 суток, соответственно, у больных в возрасте < 12 лет и 6, 33 нг/мл, 42, 3 нг*сут/мл и 1, 82 суток, соответственно, у пациентов ≥ 12-летнего возраста. Наблюдалась тенденция к увеличению клиренса брентуксимаба ведотина у пациентов детского возраста, подтвержденная положительными результатами исследования антител к лекарственному средству. Ни у одного пациента в возрасте < 12 лет (0 из 11) не наблюдалась, а у 2 пациентов в возрасте ≥ 12 лет (2 из 23) наблюдалась стойкая положительная реакция на антитела к лекарственному средству.

Клинические характеристики.

Показания.

Адцетрис®показан для лечения взрослых пациентов с ранее леченной CD30-позитивной лимфомой Ходжкина IV стадии в комбинации с доксорубицином, винбластином и дакарбазином (AVD) (см. разделы «Способ применения и дозы» и «фармакологические свойства»).

Адцетрис® показан для лечения взрослых пациентов с CD30-позитивной лимфомой Ходжкина при наличии повышенного риска рецидива или прогрессирования заболевания после аутологичной трансплантации стволовых клеток (см. раздел «Фармакодинамика»).

Лечение взрослых пациентов с рецидивной или рефрактерной формойcd30-положительной лимфомы Ходжкина:

- после аутологической трансплантации стволовых клеток;

- после по крайней мере двух предыдущих линий терапии, если аутологичная трансплантация стволовых клеток или полихимиотерапия не рассматривается как лечебная опция.

Лечение взрослых пациентов с рецидивной или рефрактерной системной анапластической крупноклеточной лимфомой.

Лечение взрослых пациентов с CD30-положительной Т-клеточной лимфомой кожи после по меньшей мере 1 курса предыдущей системной терапии (см. раздел «Фармакодинамика»).

Противопоказания.

Гиперчувствительность к активному веществу или другим компонентам препарата.

Одновременное применение препарата Адцетрис®с блеомицином приводит к развитию легочной токсичности.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаємодій.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами, которые метаболизируются с помощью ферментаCYP3A4 (взаимодействие с ингибиторами / индукторами CYP3A4 ).

Одновременное применение брентуксимабу ведотину с кетоконазолом, мощным ингибитором CYP3A4 и гликопротеина P-gp, привело к усилению действия антимікротубульного агентаММАЕприблизно на73 %и не повлияло на концентрацию брентуксимабу ведотину в плазме крови. Таким образом, при одновременном применении брентуксимаба ведотина с мощными ингибиторами CYP3A4 и P-gp возрастает риск возникновения нейтропении. В случае развития нейтропении см. табл. 2 (раздел «Способ применения и дозы»).

Применение брентуксимаба ведотина в комбинации с рифампицином, мощным ингибитором CYP3A4, не повлияло на концентрацию брентуксимаба ведотина в плазме крови. Несмотря на ограниченное число фармакокинетических данных, совместное применение с рифампицином приводит к снижению концентрации метаболитов MMAE, которые можно исследовать, в плазме крови.

Одновременное применение мидазолама (субстрат CYP3A4) табрентуксимабу ведотинуне повлияло на метаболизм мидазолама. Поэтому не ожидается, что брентуксимабу ведотин будет влиять на действие лекарственных средств, которые метаболизируются с участием изоферментов CYP3A4.

Доксорубицин, винбластин и дакарбазин (AVD).

Фармакокинетические характеристики сыворотки и плазмы соответственно конъюгат антител (ADС) и MMAE после введения брентуксимаба ведотина в комбинации с AVD были подобны таковой при монотерапии.

Одновременное введение брентуксимаба ведотина не влияет на содержание AVD в плазме крови.

Блеомицин.

Не было проведено никаких официальных исследований лекарственного взаимодействия брентуксимаба ведотина и блеомицина. В фазе i исследований по определению дозы и безопасности (SGN35-009), неприемлема легочная токсичность (в том числе 2 летальных случая) была отмечена у 11 из 25 пациентов (44 %), которые получали брентуксимабу ведотин при применении в комбинации с доксорубицином, блеомицином, винбластином и дакарбазином (ABVD). При применении брентуксимаба ведотина в комбинации с AVD случаев легочной токсичности или летальных исходов не сообщалось. Поэтому одновременное применение препарата Адцетрис®с блеомицина противопоказано (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Особенности применения.

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия.

Лечение препаратом Адцетрис®может вызвать реактивацию вируса JC (вирус Джона Канингема), который вызывает развитие прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) и может привести к летальным исходам. Возникновение ПМЛ наблюдалось у пациентов, получавших этот препарат после многократного прохождения нескольких курсов химиотерапии. ПМЛ-это редкое демиелинизирующее заболевание центральной нервной системы, которое возникает в результате реактивации латентного вируса JC и часто имеет летальный исход.

За пациентами необходимо внимательно наблюдать с целью выявления любых новых или обострения уже имеющихся неврологических, когнитивных или поведенческих симптомов, которые могут свидетельствовать о ПМЛ. Лечение препаратом Адцетрис®следует приостановить в случае подозрения на ПМЛ. При подтверждении диагноза необходима консультация невролога, проведение магнитно-резонансной томографии мозга с введением гадолиния и анализ спинномозговой жидкости на ДНК вируса JC методом полимеразной цепной реакции или биопсии мозга для подтверждения диагноза ПМЛ. Негативная полимеразная цепная реакция не исключает возможности заболевания ПМЛ. Следует провести дополнительное обследование, если невозможно установить альтернативный диагноз. В случае подтверждения диагноза ПМЛ следует окончательно прекратить лечение препаратом Адцетрис®.

Врач должен уделить особое внимание симптомам ПМЛ, на которые пациент может не обращать внимания (например, неврологические, когнитивные или психиатрические симптомы).

Панкреатит.

Наблюдалось развитие острого панкреатита у пациентов при применении препарата Адцетрис®. Сообщалось о летальных исходах.

На протяжении лечения пациенты должны находиться под пристальным наблюдением врача на случай возникновения боли в животе, который только что появился или усилился-что может быть признаком развития острого панкреатита.

Оценка состояния пациента может включать физикальное обследование, лабораторное определение уровней амилазы и липазы в сыворотке крови, визуализацию органов брюшной полости, например, с помощью ультразвука и другие соответствующие диагностические исследования. При подтверждении диагноза острого панкреатита применение препарата Адцетрис®следует прекратить.

Легочная токсичность.

При применении препарата Адцетрис®сообщалось о случаях развития легочной токсичности, включая пневмонит, интерстициальные заболевания легких и острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС), с летальным исходом в некоторых случаях. Несмотря на то, что не было установлено причинно-следственной связи с применением препарата, нельзя исключать риск развития легочной токсичности. В случае возникновения новых или усиления имеющихся легочных симптомов (например, кашель, одышка), необходимо провести немедленную диагностическую оценку и лечение пациентов. Следует рассмотреть возможность приостановления применения препарата Адцетрис®во время диагностики и до симптоматического улучшения.

Тяжелые и оппортунистические инфекции.

У пациентов, которым вводили препарат Адцетрис®, зафиксированы случаи тяжелых инфекций, таких как пневмония, стафилококковая бактериемия, сепсис/септический шок (включая фатальные случаи), опоясывающий лишай, реактивация цитомегаловирусной инфекции и случаи оппортунистических инфекций, таких как пневмоцистная пневмония и кандидоз ротовой полости. В течение лечения пациенты должны находиться под пристальным наблюдением врача на случай возникновения тяжелых и оппортунистических инфекций.

Реакции на инфузию.

Наблюдались реакции как во время проведения инфузии, так и после ее завершения, зарегистрированы случаи анафилаксии.

Во время проведения и после завершения инфузии пациенты должны находиться под пристальным наблюдением врача. В случае анафилаксии введение препарата Адцетрис®следует немедленно прекратить и назначить длительный курс медикаментозного лечения.

В случае возникновения реакции на инфузию введение препарата следует приостановить и провести соответствующие медицинские процедуры. После исчезновения симптомов инфузию можно восстановить, вводя препарат медленнее. Если у пациентов ранее наблюдались реакции на инфузии, перед следующим введением препарата необходимо провести премедикацию, которая предусматривает применение парацетамола, антигистаминных средств и кортикостероидов.

Реакции на инфузию проявляются чаще и сильнее у пациентов, имеющих антитела к брентуксимабу ведотину (см. раздел «Побочные реакции»).

Синдром лизиса опухоли.

При применении препарата Адцетрис®сообщалось о случаях синдрома лизиса опухоли (СЛП). Синдром лизиса опухоли может возникнуть у пациентов с высокой опухолевой нагрузкой, опухоли которых быстро увеличиваются. Такие пациенты должны находиться под наблюдением врача и получать лечение с использованием соответствующих медицинских практик. Лечение СЛП может предусматривать проведение интенсивной гидратации с наблюдением за функцией почек, коррекцией электролитных нарушений, лечением гиперурикемии и применением поддерживающей терапии.

Периферическая нейропатия.

Лечение препаратом Адцетрис®может вызвать периферическую нейропатию (сенсорную и моторную). Периферическая нейропатия, обычно вызванная кумулятивным действием препарата, является обратимой в большинстве случаев.

В клинических испытаниях у большинства пациентов наблюдалось улучшение или исчезновение симптомов (см. раздел «Побочные реакции»). Пациенты должны находиться под наблюдением врача с целью своевременного выявления симптомов нейропатии, таких как гипестезия, гиперестезия, парестезия, дискомфорт, жжение, нейропатических боль или слабость. В случае возникновение или обострение периферической нейропатии необходимо приостановить лечение и уменьшить дозу или полностью прекратить лечение (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Гематотоксичность.

Брентуксимабу ведотин может вызвать анемию 3 или 4 степени тяжести, тромбоцитопению и длительную нейтропению (более 1 недели) 3 или 4 степени тяжести. Перед каждым введением дозы препарата необходимо проводить развернутый анализ крови. При возникновении нейтропении 3 или 4 степени см. раздел «Способ применения и дозы».

Фебрильная нейтропения.

Лечение препаратом Адцетрис®может сопровождаться фебрильной нейтропенией (лихорадка неизвестного происхождения без клинического или микробиологического подтверждения инфекции, абсолютное количество нейтрофилов< 1, 0 × 109/л, температура ≥ 38, 5 °C). Перед каждым введением дозы препарата необходимо проводить развернутый анализ крови. В случае возникновения фебрильной нейтропении пациенты должны находиться под наблюдением врача на случай развития лихорадки и получать лечение с использованием ведущих медицинских практик.

В комбинированной терапии с AVD пожилой возраст был фактором риска развития фебрильной нейтропении. При применении препарата Адцетрис®в комбинации с AVD рекомендуется первичная профилактика гранулоцитарным колониестимулирующим фактором роста (G-CSF) всем пациентам независимо от возраста, начиная с первой дозы.

Синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.

Были зарегистрированы случаи синдрома Стивенса ‒ Джонсона (СДС) и токсического эпидермального некролиза (ТЭН) при применении препарата Адцетрис®. Были зарегистрированы летальные исходы.

В случае возникновения СДС или ТЭН применение препарата Адцетрис®следует прекратить и назначить соответствующее лечение.

Осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта.

У пациентов, которым применяли препарат Адцетрис®, наблюдались осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта, включая непроходимость кишечника, илеус, энтероколит, нейтропенічний колит, эрозию, язву, перфорацию и кровотечение, с летальным исходом в некоторых случаях. В случае появления осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта или ухудшения симптомов необходимо немедленно провести диагностическое исследование и назначить соответствующее лечение.

Гепатотоксичность.

Сообщалось о развитии гепатотоксичности, которая проявляется повышением уровней аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ).

Также сообщалось о тяжелых случаях гепатотоксичности, включая летальные исходы. Имеющиеся заболевания печени, сопутствующие заболевания и совместное применение лекарственных средств также повышают риск развития гепатотоксичности. Следует проводить мониторинг функции печени до начала лечения препаратом, а также во время лечения препаратом Адцетрис®. В случае развития гепатотоксичности следует отсрочить лечение, изменить дозировку или прекратить применение препарата Адцетрис®.

Гипергликемия.

Известны случаи развития гипергликемии во время проведения клинических исследований с участием пациентов с повышенным индексом массы тела, с сахарным диабетом в анамнезе или без такового. Однако необходимо внимательно следить за уровнем глюкозы в сыворотке крови, если пациент страдает на гипергликемию. Следует назначить соответствующие антидиабетические препараты.

Почечная и печеночная недостаточность.

Недостаточно информации о лечении препаратом пациентов с почечной или печеночной недостаточностью. Согласно имеющимся данным, на клиренс MMAE может влиять почечная недостаточность тяжелой степени, печеночная недостаточность, а также низкая концентрация альбумина в плазме крови.

CD30-положительная Т-клеточная лимфома кожи.

Степень эффекта лечения подтипов CD30-положительной Т-клеточной лимфомы кожи (ТКЛШ), кроме грибовидного микоза и первичной анапластической крупноклеточной лимфомы кожи, неопределена из-за нехватки доказательств высокого уровня. В двух сравнительных исследованиях 2-й фазы была продемонстрирована активность препарата Адцетрис®при таких подтипах, как синдром Сезари, лимфоматоидный папулез и ТКЛШ смешанной гистологии. Это позволяет предположить, что данные по эффективности и безопасности можно экстраполировать на другие подтипы CD30+ ТКЛШ.

Тем не менее, препарат Адцетрис®следует с осторожностью применять другим пациентам с CD30+ ТКЛШ и только после тщательной оценки потенциального риска и пользы от терапии препаратом, принимая во внимание индивидуальные особенности.

Содержание натрия во вспомогательных веществах.

Каждый флакон препарата содержит примерно 13, 2 мг натрия, что эквивалентно 0, 7 % рекомендуемой ВООЗмаксимальної суточной дозы 2 г натрия для взрослого.

Отслеживание.

Для улучшения отслеживания биологических лекарственных средств в соответствующую медицинскую документацию следует четко записывать название и номер серии введенного препарата.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста.

Женщинам репродуктивного возраста следует применять два независимых эффективные средства контрацепции в период лечения и в течение 6 месяцев после завершения лечения препаратом Адцетрис®.

Беременность.

Данных относительно применения препарата Адцетрис®беременным нет. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность.

Препарат Адцетрис®не следует применять в период беременности, кроме случаев, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. В случае необходимости применения препарата в период беременности пациентку следует проинформировать о потенциальном риске для плода.

См. раздел "фертильность" ниже относительно оговорок для женщин, партнеры мужчины которых лечатся препаратом Адцетрис®.

Период кормления грудью.

Данных о проникновении барентуксимаба ведотину или его метаболитов в грудное молоко человека нет.

Поэтому нельзя исключать риск для младенцев, которые находятся на грудном кормлении.

Решение о прекращении кормления грудью или прекращении/воздержании от лечения данным препаратом принимают с учетом потенциального риска кормления грудью для ребенка и пользы терапии препаратом для женщины.

Фертильность.

По данным доклинических исследований, лечение брентуксимабом ведотином вызывает токсическое поражение яичек и может привести к нарушениюфертильности мужчин. Исследования также показали, что MMAE имеет анеугенні свойства. Перед началом лечения данным препаратом мужчинам рекомендуется заморозить образцы спермы для их хранения. Мужчинам не рекомендуется зачинать ребенка во время лечения данным препаратом и в течение 6 месяцев после введения последней дозы.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Брентуксимабу ведотин может иметь умеренное влияние на способность управлять автотранспортом или работать с механизмами.

Способ применения и дозы.

Препарат Адцетрис®следует применять только под наблюдением квалифицированного врача, который имеет опыт проведения противоопухолевой терапии.

Ранее нелеченная CD30-положительная ЛХ.

Рекомендуемая доза препарата Адцетрис®в сочетании с химиотерапией (доксорубицин (A), винбластин(V) и дакарбазин (D) (AVD)) составляет 1, 2 мг/кг. Препарат вводят в течение 30 минут путем внутривенной инфузии в 1 и 15 день каждого 28-дневного цикла 6 циклов (см. раздел «Фармакодинамика»).

Первичная профилактика гранулоцитарним колониестимулирующим фактором роста (G-CSF) рекомендована всем пациентам с ранее не леченной ЛХ, которые получают комбинированное лечение, начиная с первой дозы (см. раздел «Особенности применения»).

Перед применением необходимо внимательно ознакомиться с инструкциями для медицинского применения химиотерапевтических препаратов, которые вводятся одновременно с препаратом Адцетрис®.

ЛХ с повышенным риском рецидива или прогрессирования.

Рекомендуемая доза составляет 1, 8 мг/кг. Препарат вводят в течение 30 минут путем внутривенной инфузии каждые 3 недели.

Лечение препаратом Адцетрис®необходимо начинать после выздоровления после аутологичной трансплантации стволовых клеток на основании клинической оценки. Такие пациенты должны пройти до 16 циклов лечения(см. раздел «Фармакодинамика»).

Рецидивная или рефрактерная ЛХ.

Рекомендуемая доза составляет 1, 8 мг/кг. Препарат вводят в течение 30 минут путем внутривенной инфузии каждые 3 недели.

Рекомендуемая начальная доза для повторного курса лечения для пациентов, которые ранее ответили на терапию препаратом Адцетрис®, составляет 1, 8 мг/кг в виде внутренней инфузии в течение 30 минут каждые 3 недели. Альтернативно, лечение можно начинать с последней переносимой дозы препаратуАдцетрис®.

Лечение продолжать до начала прогрессирования болезни или развития недопустимой токсичности (см. раздел «Особенности применения»).

Пациенты, достигшие стабилизации заболевания или лучшего ответа на лечение, должны пройти минимум 8 максимум 16 циклов лечения (примерно в течение одного года) (см. раздел «Фармакодинамика»).

Рецидивирующая или рефрактерная системная анапластическая крупноклеточная лимфома.

Рекомендуемая доза составляет 1, 8 мг/кг. Препарат вводят в течение 30 минут путем внутривенной инфузии каждые 3 недели.

Рекомендуемая начальная доза для повторного курса лечения для пациентов, которые ранее ответили на терапию препаратом Адцетрис®, составляет 1, 8 мг/кг в виде внутренней инфузии в течение 30 минут каждые 3 недели. Альтернативно, лечение можно начинать с последней переносимой дозы препаратуАдцетрис®(см. раздел «Фармакодинамика»).

Лечение продолжать до начала прогрессирования болезни или развития недопустимой токсичности (см. раздел «Особенности применения»).

Пациенты, достигшие стабилизации заболевания или лучшего ответа на лечение, должны пройти минимум 8 максимум 16 циклов лечения (примерно в течение одного года) (см. раздел «Фармакодинамика»).

Пациенты с cd30-положительной Т-клеточной лимфомой должны пройти до 16 циклов лечения(см. раздел «Фармакодинамика»).

Если масса тела пациента превышает 100 кг, для расчета дозы следует брать показатель100 кг.

Перед каждым введением дозы препарата необходимо проводить развернутый анализ крови (см. раздел «Особенности применения»).

Пациенты должны находиться под наблюдением врача во время и после введения препарата (см. раздел «Особенности применения»).

Нейтропения. В случае развития нейтропении во время лечения следует отсрочить введение дозы. Рекомендации по коррекции дозы при нейтропении приведены в Таблице 1.

Таблица 1

Монотерапия

Комбинированная терапия

Примечание: Первичная профилактика гранулоцитарным колониестимулирующим фактором рекомендуется всем пациентам, получающим комбинированное лечение, начиная с первой дозы.

Степень тяжести нейтропении

(проявления и симптомы [извлечение из общих терминологических критериев для нежелательных явления])

Коррекция режима дозирования

Коррекция режима дозирования

Степень 1

(< НМН-1500 / мм3,

< НМН-1, 5 × 109 / л) или

Степень 2

(<1500-1000 / мм3,

< 1, 5-1, 0 × 109 / л)

Продолжать лечение без коррекции режима дозирования

Продолжать лечение без коррекции режима дозирования

Степень 3

(<1 000-500 / мм3,

< 1, 0-0, 5 × 109 / л) или

Степень 4

(< 500 / мм3,

< 0, 5 × 109 / л)

Отложить введение дозы на время, необходимое для того, чтобы показатели токсичности снизились до степени 2 или базового уровня. Продолжить лечение в соответствии с предварительно назначенным режимом дозировки. Использовать гранулоцитарный колониестимулирующий фактор или гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор в следующих циклах лечения пациентов с нейтропенией 3 или 4 степени.

Использовать гранулоцитарный колониестимулирующий фактор или гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор в следующих циклах лечения пациентов с нейтропенией 3 или 4 степени.

аступенчатые тяжести нейтропении приведены в соответствии с терминологическими критериями для нежелательных явлений (версия 3), разработанными Национальным институтом рака; см. нейтрофилы/ гранулоциты; нмн = нижняя граница нормы.

бПацієнти с лимфопенией 3 или 4 степени могут продолжать лечение без перерыва.

Периферическая нейропатия. Рекомендации по коррекции дозы в случае возникновения или обострения периферической сенсорной или моторной нейропатии приведены в Таблице 2.

Таблица 2

Монотерапия

Комбинированная терапия

Тяжесть периферической сенсорной или моторной нейропатии (проявления и симптомы [извлечение из общих терминологических критериев для нежелательных явления])

Коррекция режима дозирования

Коррекция режима дозирования

Степень 1 (парестезия и / или потеря рефлексов без потери функции)

Продолжать лечение без коррекции режима дозирования

Продолжать лечение без коррекции режима дозирования

Степень 2 (ухудшение функции без влияния на способность осуществлять повседневную деятельность)

Отложить введение дозы на время, необходимое для того, чтобы показатели токсичности снизились до степени 1 или базового уровня. Снизить дозу с 1, 2 мг/кг до максимально 120 мг и продолжить лечение с интервалом 3 недели.

Уменьшать дозу 0, 9 мг/кг до максимально 90 мг каждые 2 недели

Степень 3 (ограничение возможности осуществлять повседневную деятельность)

Отложить введение дозы на время, необходимое для того, чтобы показатели токсичности снизились до степени 1 или базового уровня. Снизить дозу 1, 2 мг/кг и продолжить лечение с интервалом 3 недели.

Отложить введение дозы препаратуАдцетрис®на время, необходимое для того, чтобы показатели токсичности снизились до 2 степени. Снизить дозу 0, 9 мг/кг и продолжить лечение с интервалом 2 недели.

Степень 4 (сенсорная невропатия с потерей работоспособности или моторная нейропатия, которая представляет угрозу жизни или приводит к параличу)

Прекратить лечение

Прекратить лечение

А степени тяжести нейропатии приведены в соответствии с терминологическими критериями для нежелательных явлений (версия 3), разработанными Национальным институтом рака; см. моторная нейропатия, сенсорная нейропатия, нейропатические боли.

Отдельные группы пациентов.

Почечная недостаточность.

Состояние пациентов с почечной недостаточностью должны быть под постоянным контролем развития побочных реакций (см. раздел «Фармакокинетические свойства»).

Комбинированная терапия. Нет опыта клинических исследований применения препарата ацетрис®в комбинации с химиотерапией пациентам с нарушением функции почек, когда креатинин в сыворотке составляет ≥ 2, 0 мг/дл и/или клиренс креатинина или рассчитан клиренс креатинина ≤ 40 мл/мин. Применение препаратуАдцетрис®в комбинации с химиотерапией следует избегать пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек.

Монотерапия. Рекомендуемая начальная доза для пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени составляет 1, 2 мг/кгу видивнутришневенной инфузии в течение 30 минут каждые 3 недели. Состояние пациентов с почечной недостаточностью должно быть под постоянным контролем относительно развития побочных реакций.

Печеночная недостаточность.

Состояние пациентов с печеночной недостаточностью должно быть под постоянным контролем относительно развития побочных реакций (см. раздел "фармакокинетические свойства").

Рекомендуемая начальная доза для пациентов с легкой печеночной недостаточностью составляет 0, 9 мг/кг в виде внутривенной инфузии в течение 30 минут каждые 3 недели.

Нет опыта клинических исследований применения препаратуАдцетрис®в комбинации с химиотерапией пациентам с нарушением функции печени, когда общий билирубин превышает верхнюю границу нормы в 1, 5 раза (за исключением синдрома Жильбера) или показатель аспартатаминотрансферазы (АСТ) или аланинаминотрансферазы (АЛТ) превышает верхнюю границу нормы в 3 раза или в 5 раз, если превышение норм показателей АЛТ и АСТ обосновывается присутствием ЛХ в печени. Применение препаратуАдцетрис®в комбинации с химиотерапией следует избегать пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек.

Монотерапия. Рекомендуемая начальная доза для пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени составляет 1, 2 мг/кгу видивнутришневенной инфузии в течение 30 минут каждые 3 недели.

Пациенты пожилого возраста. Рекомендации по дозированию для пациентов старше 65 лет те же, что и для взрослых пациентов (см. разделы «Побочные реакции», «Фармакодинамические свойства», «Фармакокинетические свойства»).

Дети. Безопасность и эффективностьпрепаратуадцетрис®для детей в возрасте до 18 лет не установлены. Сейчас доступны данные по применению препарата детям, (см. разделы "фармакокинетика», «Фармакодинамика», "побочные реакции"), но рекомендаций по дозировке препарата Адцетрис®для детей сделать нельзя.

Во время проведения доклинических исследований наблюдались случаи истощения вилочковой железы.

Расчет дозировки.

Общую дозу препаратуАдцетрис® (мл) для дальнейшего разведения рассчитывать таким образом:

доза препарата Адцетрис®(мг/кг)× масса тела пациента (кг)

-

концентрация разбавленного содержимого флакона (5 мг / мл)

=

Общая доза препарата ацетрис®(мл) для дальнейшего разведения

Примечание. Если масса тела пациента превышает 100 кг, для расчета дозы следует брать показатель 100 кг. Максимальная рекомендуемая доза составляет 180 мг.

Количество флаконов препарата Адцетрис®рассчитывать таким образом:

Общая доза препарата ацетрис® (мл) для дальнейшего разведения

-

Общий объем флакона (10 мл/флакон)

=

Необходимое количество флаконов препарата Адцетрис®

Таблица 3

Примеры расчетов для пациентов с массой тела от 60 до 120 кг, получающих рекомендованную дозу 1, 8 мг/кг препарата Адцетрис®

Масса тела пациента

(кг)

Общая доза =

масса тела пациента,

умноженная на

рекомендованную дозу (1, 8 мг/кга)

Общий объем для разведения =

общая доза, разделенная на концентрацию разбавленного содержимого флакона

(5 мг / мл)

Необходимое количество флаконов = общий объем для разбавления, разделенный на общий объем флакона

(10 мл/флакон)

60 кг

108 мг

21, 6 мл

2, 16 фл.

80 кг

144 мг

28, 8 мл

2, 88 фл.

100 кг

180 мг

36 мл

3, 6 фл.

120 кгв

180 мгг

36 мл

3, 6 фл.

аПри уменьшенной дозе использовать 1, 2 мг/кг для расчета.

бДля разведения в растворе 150 мл и внутривенного введения в течение 30 минут каждые 3 недели.

если масса тела пациента превышает 100 кг, для расчета дозы следует брать показатель 100 кг.

гмаксимальная рекомендуемая доза составляет 180 мг.

Таблица 4

Примеры расчетов для пациентов с массой тела от 60 до 120 кг, получающих рекомендованную дозу 1, 2 мг/кг препарата Адцетрис®как комбинированную терапию или когда необходима пониженная доза препарата Адцетрис®

Масса тела пациента

(кг)

Общая доза =

масса тела пациента,

умноженная на

рекомендованную дозу (1, 2 мг/кга)

Общий объем для разведения =

общая доза, разделенная на концентрацию разбавленного содержимого флакона

(5 мг / мл)

Необходимое количество флаконов = общий объем для разбавления, разделенный на общий объем флакона

(10 мл/флакон)

60 кг

72 мг

14, 4 мл

1, 44 фл.

80 кг

96мг

19, 2 мл

1, 92 фл.

100 кг

120 мг

24 мл

2, 4 фл.

120 кгв

120 мгг

24 мл

2, 4 фл.

аПри уменьшенной дозе использовать 0, 9 мг/кг для расчета.

бДля разведения в растворе 150 мл и внутривенного введения в течение 30 минут каждые 3 недели.

если масса тела пациента превышает 100 кг, для расчета дозы следует брать показатель 100 кг.

гмаксимальная рекомендуемая доза составляет 120 мг.

Способ применения.

Рекомендуемую дозу препарата Адцетрис®вводить в течение 30 минут.

Необходимо рассмотреть процедуры правильного применения и обращения с использованными противоопухолевыми препаратами.

Необходимо соблюдать надлежащую асептику во время использования этого лекарственного средства

Инструкция по разведению.

Содержимое каждого флакона для однократного введения необходимо развести в 10, 5 мл воды для инъекций до окончательной концентрации 5 мг/мл. Для достижения надлежащей концентрации каждый флакон содержит 10 % избытка препарата, то есть 55 мг препарата Адцетрис®на флакон и 11 мл общего объема после разведения.

1. Струя воды для инъекций следует направлять на стенку флакона, а не непосредственно на порошок.

2. Осторожно перемешать содержимое флакона для растворения порошка. Флакон не встряхивать.

3. Разведенный раствор должен быть прозрачным или чуть опалесцентним, бесцветным, зрН 6, 6.

4. Перед применением раствор следует визуально проверить на наличие твердых частиц и/или окраски. При изменении цвета, помутнении или наличии твердых долек раствор не следует применять.

Инструкция по приготовлению раствора для инфузий.

Набрать нужную дозу препарата Адцетрис®из флакона или флаконов и ввести его в инфузионный пакет с 9 мг/мл (0, 9 %) раствором хлорида натрия для достижения конечной концентрации препарата Адцетрис®0, 4-1, 2 мг/мл. Рекомендуемый объем растворителя-150 мл. Также разведенный препарат Адцетрис®можно разбавлять в 5% растворе декстрозы или лактатном растворе Рингера для инъекций.

Осторожно переверните пакет для инфузий, чтобы смешать разведенный раствор препарата Адцетрис®.

Не встряхивать.

После забора раствора остатки вещества во флаконе необходимо утилизировать в соответствии с требованиями местного законодательства.

Не следует добавлять любые другие лекарственные средства к раствору для инфузий препарата Адцетрис®или к системе для внутривенного вливания. Систему после введения следует хорошо промыть 9 мг/мл (0, 9 %) раствором натрия хлорида, 5 % раствором декстрозы или лактатным раствором Рингера для инъекций.

Сразу после разведения ввести раствор препарата Адцетрис®с рекомендуемой скоростью. Возможно временное хранение разведенного раствора (не более 24 часов с момента приготовления).

Запрещается вводить брентуксимабу ведотин внутривенно струмино. Брентуксимабу ведотин вводить с помощью отдельной внутривенной капельницы без добавления других лекарственных препаратов.

Лекарственное средство Адцетрис®предназначено для одноразового использования.

При утилизации противораковых препаратов следует придерживаться соответствующих утвержденных процедур. При использовании данного препарата необходимо строго соблюдать асептические условия.

Дети.

Безопасность и эффективность лекарственного средства для детей в возрасте до 18 лет не установлены.

Передозировка.

Известного антидота на случай передозировки препаратом Адцетрис®нет. В случае передозировки за пациентом следует тщательно наблюдать на предмет возникновения побочных реакций, особенно нейтропении, и проводить поддерживающее лечение.

Побочные реакции.

Профиль безопасности препарата Адцетрис®базируется на имеющихся данных клинических исследований, данных программы адресной помощи пациентам и текущих постмаркетинговых данных. Частота побочных реакций, описанных ниже, была определена на основе данных, полученных во время клинических исследований.

Монотерапия.

В объединенном наборе данных применение препарата Адцетрис®в виде мототерапії в исследованиях с участием пациентов с ЛХ, системной анапластичною великоклітинною лимфомой и Т-клеточной лимфомой кожи (SG035-0003, SG035-0004, SGN35-005, SGN35-006, C25001 и C25007) наиболее распространенными побочными реакциями (≥ 10 %) были инфекции, периферическая сенсорная нейропатия, тошнота, утомляемость, диарея, пирексия, инфекция верхних дыхательных путей, нейтропения, сыпь, кашель, рвота, артралгия, периферическая моторная нейропатия, реакции, связанные с инфузией, зуд, запор, диспноэ, снижение массы тела, миалгия и боль в животе.

Серьезные побочные лекарственные реакции возникли у 12% пациентов. Частота уникальных серьезных побочных реакций на препарат составляла ≤ 1%.

Побочные реакции привели к прекращению лечения у 24% пациентов, получавших препарат Адцетрис®.

Данные по безопасности у пациентов, которые повторно получили препарат Адцетрис®(SGN35-006), соответствовали тем, что были получены во время 2-й фазы комбинированных пилотных исследований, за исключением периферической моторной нейропатии, по которой была отмечена более высокая частота возникновения (28 % против 9 % в базовых исследованиях фазы 2) и которая в основном принадлежала 2-й степени тяжести. У пациентов также наблюдалась более высокая частота возникновения артралгии, анемии 3-й степени и боли в спине по сравнению с пациентами, которые принимали участие во 2-й фазе комбинированных базовых исследованиях.

Данные по безопасности препарата, полученные в ходе несопоставимого исследования 4-й фазы (60 пациентов), 1-й фазы (увеличение дозы) и клинических фармакологических исследований (15 пациентов), а также в ходе программы адресной помощи (26 пациентов) с участием пациентов с рецидивной или рефрактерной ЛХ, которым не проводили аутологичную трансплантацию стволовых клеток, но которые получали препарат в рекомендуемой дозе1, 8 мг/кг каждые три недели, совпадают с профилем безопасности базовых клинических исследований.

Комбинированная терапия.

Для получения информации относительно безопасности химиотерапевтических препаратов, применяемых в комбинации с препаратом Адцетрис®(доксорубицин, винбластин и дакарбазин) нововиявленим пациентам с ЛХ, необходимо внимательно ознакомиться с их инструкциями для медицинского применения.

В исследовании комбинированной терапии препарата Адцетрис с AVD у 662 пациентов с ранее леченной прогрессирующей ЛХ (C25003) наиболее распространенными побочными реакциями (≥ 10%) были: нейтропения, тошнота, запор, рвота, утомляемость, периферическая сенсорная невропатия, диарея, пирексия, алопеция, периферическая моторная нейропатия, снижение массы тела, боль в животе, анемия, стоматит, фебрильная нейтропения, боль в костях, бессонница, снижение аппетита, кашель, головная боль, артралгия, боль в спине, диспноэ, миалгия, инфекция верхних дыхательных путей, повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ).

В случае применения комбинированной терапии с препаратом Адцетрис®серьезные побочные реакции наблюдались у 36 % пациентов. У ≥ 3% пациентов, серьезные побочные реакции включали фебрильную нейтропению (17%), пирексию (6%) и нейтропению (3%).

Побочные реакции привели к прекращению лечения 13 % пациентов. Побочные реакции, которые привели к прекращению лечения ≥ 2% пациентов, включали периферическую сенсорную нейропатию, периферическую нейропатию и периферическую моторную нейропатию.

Побочные реакции в соответствии с частотой возникновения и классом систем органов классифицируют по следующим категориям: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), редко (≥ 1/10000, < 1/1000), очень редко (< 1/10000), неизвестно (частота не определена по имеющимся данным).

В каждой группе по частоте побочные реакции представлены в таблице 5 в порядке уменьшения серьезности.

Таблица 5

Системно-органный класс

Побочные реакции

(монотерапия)

Побочные реакции

(комбинированная терапия)

Инфекционные и паразитарные заболевания.

Очень часто:

инфекция, инфекция верхних дыхательных путей

инфекция, инфекция верхних дыхательных путей

Часто:

опоясывающий герпес (Herpes zoster), пневмония, простой герпес, кандидоз ротовой полости

пневмония, кандидоз ротовой полости, сепсис/ септический шок, простой герпес

Нечасто:

пневмоцистная пневмония (Pneumocystis jiroveci pneumonia), стафилококковая бактериемия, цитомегаловирусная инфекция или ее реактивация, сепсис/септический шок

опоясывающий герпес, пневмоцистная пневмония (Pneumocystis jiroveci pneumonia)

Неизвестно:

прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия

-

Со стороны крови и лимфатической системы.

Очень часто:

нейтропения

нейтропеніяа, анемия, фебрильная нейтропения

Часто:

анемия, тромбоцитопения

тромбоцитопения

Нечасто:

фебрильная нейтропения

-

Со стороны иммунной системы.

Нечасто:

анафилактические реакции

анафилактические реакции

Метаболизм и нарушения пищеварения.

Очень часто:

-

снижение аппетита

Часто:

гипергликемия

гипергликемия

Нечасто:

синдром лизиса опухоли

синдром лизиса опухоли

Со стороны нервной системы.

Очень часто:

периферическая сенсорная нейропатия, периферическая моторная нейропатия

периферическая сенсорная нейропатия, периферическая моторная нейропатіяа, головокружение

Часто:

головокружение

-

Нечасто:

демиелинизирующая полинейропатия

-

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения.

Очень часто:

кашель, диспноэ

кашель, диспноэ

Со стороны пищеварительного тракта.

Очень часто:

тошнота, диарея, рвота, запор, абдоминальная боль

тошнота, рвота, диарея, запор, абдоминальная боль, стоматит

Нечасто:

острый панкреатит

острый панкреатит

Со стороны печени и желчевыводящих путей.

Очень часто:

-

повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ)

Часто:

повышение уровней аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы (АЛТ/АСТ)

повышение уровней аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы (АЛТ/АСТ)

Со стороны кожи и подкожных тканей.

Очень часто:

сыпь, зуд

алопеция, сыпь

Часто:

алопеция

зуд

Нечасто:

синдром Стивенса-Джонсона / токсический эпидермальный некролиз

синдром Стивенса ‒ Джонсонаб

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани.

Очень часто:

артралгия, миалгия

боль в костях, артралгия, боль в спине, миалгия

Часто:

боль в спине

-

Общие нарушения и реакции в месте введения.

Очень часто:

утомляемость, пирексия, реакции, связанные с инфузией

утомляемость, пирексия

Часто:

озноб

реакции, связанные с инфузией, озноб

Исследование.

Очень часто:

снижение массы тела

снижение массы тела

Психические расстройства.

Очень часто:

-

бессонница

а представляет собой сочетание определенных терминов.

бПро токсический эпидермальный некролиз не сообщалось в случае применения комбинированной терапии

Описание отдельных побочных реакций.

Нейтропения и фебрильная нейтропения.

Монотерапия.

В клинических испытаниях нейтропения приводила к отсрочке введения дозы у 14% пациентов. Нейтропения 3-й степени была зарегистрирована у 13%, а нейтропения 4-й степени - у 5% пациентов. Ни один пациент не нуждался в снижении дозы или прекращении лечения из-за нейтропении.

Во время лечения данным препаратом возможна тяжелая и длительная нейтропения (≥1 недели), что увеличивает риск развития серьезных инфекционных заболеваний. Фебрильная нейтропения была зарегистрирована у < 1% пациентов (см. раздел «способ применения и дозы»).

Во время фазы 2 пилотного исследования (SG035-0003 и SG035-0004) медиана длительности нейтропении 3-го и 4-го степени тяжести ограничивалась 1 неделей. У 2 % пациентов возникла нейтропения 4-й степени тяжести, которая длилась ≥ 7 дней. Во время фазы 2 базового исследования у менее половины пациентов с нейтропенией 3 – й и 4-й степени тяжести возникли временные ассоциированные инфекции, в большинстве случаев-1-й или 2-й степени тяжести.

Комбинированная терапия.

В клиническом исследовании комбинированного применения препарата Адцетрис®с AVD нейтропения привела к отсрочке введения препарата у 24 % пациентов. Нейтропения 3-й степени была зарегистрирована у 18 %, а нейтропения 4-го класса — у 47 % пациентов. 2% пациентов нуждались в уменьшении дозы и < 1 % прекратили прием одного или более исследуемых препаратов через нейтропению.

О фебрильной нейтропении сообщалось у 21% пациентов, которые не получали первичную профилактику гранулоцитарным колониестимулирующим фактором роста (G-CSF) (см. раздел «способ применения и дозы»). Частота фебрильной нейтропении составляла 11% у пациентов, получавших первичную профилактикугранулоцитарным колониестимулирующим фактором роста.

Серьезные инфекции и оппортунистические инфекции.

Монотерапия.

В клинических испытаниях серьезные инфекции и оппортунистические инфекции возникли у 10% пациентов, сепсис или септический шок — менее чем у 1 % пациентов. Наиболее частыми оппортунистическими инфекциями были опоясывающий герпес и простой герпес.

Комбинированная терапия.

В клиническом исследовании комбинированного применения препарата Адцетрис®с AVD серьезные инфекции, включая оппортунистические инфекции, наблюдались у 15 % пациентов; сепсис, нейтропенічний сепсис, септический шок или бактериемия диагностировано у 4 % пациентов. Оппортунистическими инфекциями, о которых сообщалось чаще всего, были герпесвирусные инфекции.

Периферическая нейропатия.

Монотерапия.

В клинических испытаниях нейропатия, возникшей после начала лечения, наблюдалась в 59 % популяции, периферическая моторная нейропатия — у 14 % пациентов. Периферическая нейропатия привела к прекращению лечения в 15%, снижению дозы в 15% и отсрочке введения дозы у 17% пациентов. У пациентов с периферической нейропатией, медианап начала периферической нейропатии составляла 12 недель. Медианная продолжительность лечения пациентов, которые прекратили его через периферическую нейропатию, составляла 12 циклов.

Среди пациентов, у которых возникла периферическая нейропатия в базовых исследованиях фазы 2 (SG035-0003 и SG035-0004) и рандомизированных исследованиях монотерапии фазы 3 (SGN35-005 и C25001), медиана периода наблюдения от конца лечения до последнего обследования составила от 48, 9 до 98 недель. На момент последнего обследования у большинства пациентов (82-85%), которые имели периферическую нейропатию, симптомы периферической нейропатии исчезли или уменьшились. Медиана времени с момента появления симптомов до их полного исчезновения или уменьшения для всех случаев составляла от 16 до 23, 4 недель.

У пациентов с рецидивной или рефрактерною форме ЛХабо системной анапластичної великоклітинної лимфомы, которые повторно получили препарат Адцетрис®(SGN35-006), в большинстве случаев (80%) во время последнего обследования наблюдалось облегчение или исчезновение симптомов периферической нейропатии.

Комбинированная терапия.

В клинических исследованиях применение препарата Адцетрис®в комбинированной терапии нейропатия, возникающая в следствие лечения, наблюдалась у 67 % пациентов; периферическая двигательная нейропатия наблюдалась у 11 % пациентов. Периферическая нейропатия привела к прекращению лечения в 7%, снижение дозы-в 21% и отсрочка введения препарата у 1% пациентов. Для пациентов, у которых отмечалась периферическая нейропатия, медиана времени возникновения периферической нейропатии составлял 8 недель. Медиана полученных доз препаратов пациентов, прекративших прием через периферическую нейропатию, составляла 8 доз препарата Адцетрис® + AVD (A + AVD) до прекращения одного или нескольких препаратов.

Для пациентов, у которых отмечалась периферическая нейропатия, медиана времени наблюдения за пациентом от конца лечения до последней оценки составляла примерно 91 неделю. Во время последней оценки, у большинства пациентов, перенесших периферическую нейропатию (76 %), наблюдалась нормализация состояния или облегчение симптомов периферической нейропатии. Медиана времени от момента возникновения периферической нейропатии до нормализации состояния или облегчения симптомов составляла 10 недель (колеблясь от 0 до 139 недель).

Реакции связаны с инфузией.

Монотерапия.

О реакции, связанные с инфузией, такие как головная боль, сыпь, боль в спине, рвота, озноб, тошнота, диспноэ, зуд и кашель, сообщалось у 13 % пациентов.

Сообщалось о развитии анафилактических реакций (см. раздел «Особенности применения»). Симптомы анафилактических реакций могут включать, но не ограничиваются, крапивницу, ангионевротический отек, гипотонию, бронхоспазм.

Комбинированная терапия.

Реакции, связанные с инфузией, такие как головная боль, сыпь, боль в спине, рвота, озноб, тошнота, диспноэ, зуд, кашель, боль в месте введения и пирексия были зарегистрированы у 9 % пациентов. Сообщалось об анафилактических реакциях (см. раздел «особенности применения»). Симптомы анафилактической реакции включают, но не ограничиваются крапивницей, ангионевротическим отеком, гипотензией и бронхоспазмом.

Иммуногенность.

В клинических испытаниях пациентов периодически тестировали на выявление антител к брентуксимабу ведотину с помощью чувствительного электрохемилюминесцентного иммунологического анализа. Была отмечена более высокая частота возникновения реакций, связанных с инфузией, наблюдавшиеся у пациентов с антителами к брентуксимабу ведотину, по сравнению с пациентами, у которых результат анализа был временно положительным или отрицательным.

Наличие антител к брентуксимабу ведотину не связано с клинически значимым снижением уровня брентуксимаба ведотина в сыворотке крови и не привело к снижению эффективности действия брентуксимаба ведотина. Несмотря на то, что наличие антител к брентуксимабу ведотину не обязательно предусматривает развитие реакций связанных с инфузией, у пациентов с постоянно положительным результатом анализа на наличие антител к препарату наблюдалась более высокая частота таких реакций по сравнению с пациентами с временно положительным или отрицательным результатом.

Отмечалась тенденция к увеличению клиренса брентуксимаба ведотина у пациентов детского возраста, которые имели положительные результаты тестуна наличие антител к препарату. Ни один пациент < 12 лет (0 из 11) и 2 пациенты ≥12 лет (2 из 23) постоянно имели положительный исходная наличие антител к препарату.

Пациенты детского возраста.

Безопасность применения препарата Адцетрис®была оценена в исследовании 1/2-й фазы у пациентов детского возраста, в возрасте от 7 до 17 лет (n = 36) с рецидивной или рефрактерной формой ЛХ и системной апластической крупноклеточной лимфомой. В этом исследовании у 36 пациентов не было сообщений о новых проблемах безопасности использования препарата.

Пациенты пожилого возраста.

Монотерапия.

Профиль безопасности у пациентов пожилого возраста согласуется с профилем безопасности у взрослых пациентов.

Комбинированная терапия.

У пациентов пожилого возраста (≥ 60 лет; n = 83 [13 %]) частота побочных реакций была одинаковой для всех групп лечения. Более серьезные побочные реакции и изменения дозировки (включая отсрочку введения препарата, снижение дозы и прекращение лечения) наблюдались у пациентов пожилого возраста по сравнению с общей популяцией исследуемых. Пожилой возраст был фактором риска развития фебрильной нейтропении у пациентов обеих групп лечения. Пожилые пациенты, которые получали первичную профілактикугранулоцитарним колониестимулирующим фактором роста (G-CSF) имели меньшую частоту нейтропении и фебрильной нейтропении, чем те, кто не получал первичной профілактикигранулоцитарним колониестимулирующим фактором.

Срок годности. 4 года.

С микробиологической точки зрения разведенный препарат необходимо использовать немедленно. Однако химическая и физическая стабильность разведенного препарата сохраняется в течение 24 часов при температуре 2-8 °C.

Условия хранения. Хранить при температуре 2-8 °C в оригинальной упаковке. Не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте!

Несовместимость. Препарат не следует смешивать с другими лекарственными средствами в связи с отсутствием исследований совместимости, за исключением 0,9 % раствора натрия хлорида, 5% раствора декстрозы или лактатного раствора Рингера для инъекций.

Упаковка. Порошок во флаконе. По 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Делфарм Новара С. г. л. , Италия / Delpharm Novara S. r. l. , Italy.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Виа Кроза, 86-28065 Черано (КА), Италия /ViaCrosa, 86-28065Cerano (NO), Italy.


Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

АДЦЕТРИС®

(ADCETRIS®)

Состав:

действующее вещество: брентуксимабу ведотин;

1 флакон содержит 50 мгбрентуксимабу ведотину;

1 мл разбавленного раствора содержит 5 мг брентуксимаба ведотина;

вспомогательные вещества: кислота лимонная, моногидрат; натрия цитрат дигидрат; α, α-трегалозы дигидрат; полисорбат 80.

Лекарственная форма. Порошок для концентрата для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: белый или почти белый лиофилизированный порошок или плотная масса.

Фармакотерапевтическая группа. Антинеопластические средства; другие антинеопластические средства; моноклональные антитела. Брентуксимабу ведотин. Код АТХ L01X C12.

Фармакологические свойства.

Фармакокинетика.

Механизм действия. Брентуксимабу ведотин представляет собой конъюгат антител с лекарственным средством, которое доставляет антинеопластического агента к cd30-положительным опухолевым клеткам, что приводит к их апоптотической гибели. Результаты доклинических исследований свидетельствуют, что биологическая активность брентуксимаба ведотина является результатом многоступенчатого процесса. Связывание конъюгата с рецептором cd30 на оболочке клетки приводит к интернализации комплекса конъюгат-белок CD30 (ADC-CD30), который перемещается в лизосомный отдел клетки. Внутри клетки в процессе протеолитического расщепления выделяется монометил ауристатин Е (ММАЕ) – единственная активное вещество. Связывание MMAE с тубулином приводит к разрыву микротубулярной сетки внутри клетки, индуцирует остановку клеточного цикла и вызывает апоптоз (гибель) CD30-положительной опухолевой клетки.

При классической лимфоме Ходжкина (ЛХ), системной анапластической крупноклеточной лимфоме и подтипах кожной Т-клеточной лимфомы (включая грибовидный микоз и первичную анапластическую крупноклеточную лимфому кожи) на поверхности опухолевых клеток экспрессируется антиген CD30. Экспрессия не зависит от стадии болезни, линии терапии или трансплантационного статуса. Вследствие этого CD30 является мишенью для терапевтического вмешательства. Через направлен на CD30 механизм действия брентуксимабу ведотин способен преодолевать резистентность к химиотерапии, поскольку CD30 постоянно экспрессируется у пациентов, рефрактерных к многокомпонентной химиотерапии, независимо от предыдущего трансплантационного статуса. Направлен на CD30 механизм действия брентуксимабу ведотину, постоянная экспрессия CD30 при классической ЛХ, системной анапластичній великоклітинній лимфоме и CD30-положительной кожной Т-клеточной лимфоме, терапевтические характеристики и клинические данные относительно CD30-позитивных злокачественных заболеваний после применения нескольких линий терапии обеспечивают биологическое основание для применения данного лекарственного средства пациентам с рецидивной и рефрактерною форме классической ЛХ и системной анапластичної великоклітинної лимфомы, с предварительной аутологічною трансплантацией стволовых клеток или без таковой.

Не исключается и роль других функций, ассоциированных с антителом, в механизме действия.

Фармакодинамика.

Кардіоелектрофізіологія. В рамках первой фазы непорівняльного открытого мультицентрового исследования кардиологической безпечностіпроаналізовано данные по 46 пациентов из 52 с CD30-положительными злокачественными гематологическими опухолями, которые получали брентуксимабу ведотин (1, 8 мг/кг) каждые 3 недели. Главной целью исследования было оценить влияние брентуксимаба ведотина на кардио-вентрикулярную реполяризацию и проанализировать отклонение интервала от базовых значений в разные моменты времени в 1 цикле.

Верхний предел 90% доверительного интервала для среднего влияния на интервалqtc составлял < 10 мс в каждой временной точке 1 и 3 циклов после начального уровня. Эти данные свидетельствуют об отсутствии клинически значимого удлинения интервала в связи с назначением пациентам с CD30-положительными злокачественными образованиями.

Фармакокинетика.

Монотерапия.

Фармакокинетические характеристикибрентуксимабу ведотинудосліджували и оценивали в ходе 1-й фазы и путем проведения популяционного анализа фармакокинетики с участием 314 пациентов. Во время клинических дослідженьбрентуксимабу ведотин вводили внутривенно.

Максимальные концентрации брентуксимаба ведотинуспостерегались в основном в конце введения инфузии или в выборочные временные точки ближе к окончанию введения инфузии. Быстрое уменьшение концентрации в плазме крови наблюдалось во время конечного периода полувыведения, который составляет около 4-6 дней. Концентрация препарата прямо пропорционально зависела от дозы. Минимальное накопление или его отсутствие было характерным при введении многократных доз с интервалом в три недели, что совпадало с конечным периодом полувыведения. Типичная максимальная концентрация и AUC препарата после однократного введения 1, 8 мг / кг в 1-й фазе исследования составляли около 31, 98 мкг/мл и 79, 41 мкг/мл в день соответственно.

MMAE является главным метаболітомбрентуксимабу ведотину. Средняя максимальная концентрация, AUC и максимальной концентрации (Tmax) MMAE после однократного введения дозипрепарату1, 8 мг/кг в 1-й фазе исследования составили около 4, 97 нг/мл, 37, 03 нг/мл в день и 2, 09 дня соответственно. Концентрациямммаэ уменьшилась после введения многократных доз брентуксимаба ведотинудо 50-80% концентрации первой дозы и наблюдалась на том же уровне при введении следующих доз. MMAE в дальнейшем главным образом метаболизируется до в одинаковой степени мощного метаболита, однако его экспозиция на порядок ниже, чем у MMAE. Поэтому наличие существенного влияния на системное действие MMAE маловероятно. В первом цикле высшая концентрация мае коррелировала с абсолютным уменьшением количества нейтрофилов.

Комбинированная терапия.

Фармакокинетику препарата Адцетрис®при применении в комбинации с доксорубицином, винбластином и дакарбазином (AVD) оценивали в одном исследовании фазы 3 у 661 пациента. Популяционный фармакокинетический анализ показал, что фармакокинетика препарата Адцетрис®при применении в комбинации с AVD соответствовала такой при монотерапии.

После многократной внутривенной инфузии в 1, 2 мг/кг брентуксимабу ведотину каждые две недели максимальные концентрации препарата Адцетрис®в сыворотке наблюдались в конце инфузии, а элиминация демонстрировала мультиекспоненціальне снижение t1/2zприблизно с 4 до 5 дней. Максимальные плазменные концентрации MMAE наблюдались примерно через 2 дня после окончания инфузии и демонстрировали моноекспоненціальне снижение с t1/2zприблизно с 3 до 4 дней.

После многократной внутривенной инфузии в 1, 2 мг/кг брентуксимабу ведотину каждые две недели равновесная остаточная концентрация препарата Адцетрис®и MMAE была достигнута к 3 цикла. Как только был достигнут равновесного состояния, фармакокинетический время препарата Адцетрис® не менялся. Накопление препарата Адцетрис® (по оценке AUC14D между циклом 1 и циклом 3) составляло 1, 27 раза. Экспозиция MMAE (по оценке AUC14D между циклом 1 и циклом 3) уменьшалась со временем примерно на 50 %.

Распределение. В ходе исследованийin vitroсвязывание с белками плазмы крови составляло 68-82 %. Очень маловероятно, что MMAE будет вытеснять препараты с высокой степенью связывания с белками плазмы крови или будет вытесняться такими препаратами. В ходе исследованийin vitroMMAE выступал как субстрат и не ингибировал гликопротеин P-gp при концентрациях, близких к клиническим.

У пациентов средний объем распределения в стабильном состоянии составлял около 6-10 л для конъюгата антител с лекарственным средством. По результатамипопуляционного анализа фармакокинетики типичный предполагаемый центральный объем распределения составил 7, 37 л и 36, 4 л соответственно.

Метаболизм. Ожидается, что брентуксимабу ведотин подвергается катаболизму как белок до отдельных аминокислот, которые выводятся из организма или используются для новых белков. Исследование in vivo на животных и с участием добровольцев подтвердили, что лишь незначительная часть MMAE, высвобожденная збрентуксимабу ведотину, подвергается метаболизму. Уровень метаболітівММАЕ не измерялся в плазме крови. По результатамin vitro по крайней мере один метаболитммае является активным.

MMAE является субстратом фермента CYP3A4 и, возможно, CYP2D6. По даннымin vitro, метаболізмММАЕ осуществляется главным образом путем окисления ферментом CYP3A4/5. Исследованияin vitroмикросом печени показало, что мае ингибирует только CYP3A4 / 5 при значительно более высоких концентрациях, чем те, что достигают в случае клинического применения. MMAE не ингибирует другие изоферменты.

MMAE не тормозил главные изоэнзимы CYP450 в первичных культурах гепатоцитов.

Вывод. Конъюгат антител с лекарственным средством подвергается катаболизму и выводится из организма. При этом типичный клиренс составляет около 1, 5 л/сут, период полувыведения составляет 4-6 дней. Вывод MMAE из организма ограничивался скоростью высвобождения MMAE из конъюгата. При этом типичный клиренс MMAE составлял около 19, 99 л/сут, а период полувыведения составляет 3-4 дня. Выведение препарата из организма исследовали с участием пациентов, которые получали брентуксимабу ведотин в дозе 1, 8 мг/кг. Около 24% общего количества MMAE, введенного в составе конъюгата во время инфузиибрентуксимаба ведотина, было обнаружено в моче и Кале через неделю после введения. При этом около 72% MMAE обнаружено в кале. В моче обнаружено меньшее количество MMAE (28 %).

Фармакокинетика в отдельных группах больных.

Популяционный фармакокинетический анализ показал, что базовая концентрация альбумина в плазме крови значительно влияет на клиренс MMAE. Анализ установил, что клиренс MMAE в два раза ниже у пациентов с низкой концентрацией альбумина в плазме крови (< 3, 0 г/дл) по сравнению с таковым у пациентов, у которых концентрация альбумина в плазме крови находится в пределах нормы.

Печеночная недостаточность. Проведены исследования фармакокинетики брентуксимабу ведотину и ММАЕ после применения лекарственного средства Адцетрис®в дозе 1, 2 мг/кг у пациентов с легким (класс А по шкале Чайлда-Пью; 1 пациент), умеренным (класс B по шкале Чайлда-Пью; 5 пациентов) и тяжелой (класс C по шкале Чайлда-Пью; 1 пациент) степенью печеночной недостаточности. Экспозиция MMAE увеличилась примерно в 2, 3 раза у пациентов с нарушением функции печени по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени.

Почечная недостаточность. Проведены исследования фармакокинетики брентуксимабу ведотину и ММАЕ после применения препарата Адцетрис®в дозе 1, 2 мг/кг у пациентов с легким (4 пациента), умеренным (3 пациента) и тяжелой (3 пациента) степенью почечной недостаточности. Экспозиция MMAE увеличилась примерно в 1, 9 раза у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.

Указанное влияние на пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью не наблюдалось.

Пациенты пожилого возраста. Популяционной фармакокинетике брентуксимабу ведотину изучали в нескольких исследованиях, включая данные 380 пациентов в возрасте до 87 лет (34 пациента в возрасте от 65 до 75 лет и 17 пациентов в возрасте более 75 лет). Кроме того, изучалась популяционная фармакокинетика брентуксимабу ведотину при применении в комбинации с AVD, включая данные 661 пациента в возрасте до 82 лет (42 пациента ≥ 65 – < 75 и 17 пациентов ≥ 75 лет). Исследованное влияние возраста на фармакокинетику не было значимой ковариатой.

Дети.

В фазе 1/2 клинического исследования с участием 36 педиатрических пациентов (7-17 лет) с рецидивной или рефрактерной формой ЛХ и системной анапластической крупноклеточной лимфомой (дети в возрасте 7-11 лет, n = 12 и подростки в возрасте от 12 до17 лет, n = 24), изучали фармакокинетику конъюгата антитела с лекарственным средством и монометила ауристатина Е (брентуксимаба ведотина) после 30-минутной внутривенной инфузии в дозе 1, 4 мг/кг или 1, 8 мг/кг каждые 3 недели (см. раздел «фармакологические свойства»). Максимальная концентрация в плазме (Cmax) конъюгата антитела с лекарственным средством, как правило, наблюдалась в конце инфузии или во время отбора проб, ближайших к концу инфузии. Было показано багатоекспоненціальне снижение концентрации конъюгата антитела с лекарственным средством в сыворотке крови в конечный период полувыведения примерно от 4 до 5 дней. Экспозиция была примерно дозозависимым с тенденцией, которая наблюдалась при более низких уровнях конъюгата антитела с лекарственным средством у пациентов младшего возраста с меньшей массой тела. Медиана AUC конъюгата антитела с лекарственным средством у детей и подростков в данном исследовании была примерно на 14% и 3% ниже соответственно, чем у взрослых пациентов, тогда как экспозиция монометилу ауристатину Е была на 53% ниже и на 13% выше соответственно, чем у взрослых пациентов. Медиана максимальной концентрации в плазме (Cmax) и площадь под фармакокинетической кривой (AUC) конъюгата антитела с лекарственным средством после однократной дозы 1, 8 мг/кг составляли 29, 8 мкг/мл и 67, 9 мкг*сут/мл соответственно у пациентов в возрасте < 12 лет и 34, 4 мкг/мл и 77, 8 мкг*сут/мл, соответственно, у больных ≥ 12-летнего возраста. Медиана максимальной концентрации в плазме (Cmax), площадь под фармакокинетической кривой (AUC) и время достижения максимальной концентрации (Тмах) монометилу ауристатину Е после однократной дозы 1, 8 мг/кг составляли 3, 73 нг/мл, 17, 3 нг*сут/мл и 1, 92 суток, соответственно, у больных в возрасте < 12 лет и 6, 33 нг/мл, 42, 3 нг*сут/мл и 1, 82 суток, соответственно, у пациентов ≥ 12-летнего возраста. Наблюдалась тенденция к увеличению клиренса брентуксимаба ведотина у пациентов детского возраста, подтвержденная положительными результатами исследования антител к лекарственному средству. Ни у одного пациента в возрасте < 12 лет (0 из 11) не наблюдалась, а у 2 пациентов в возрасте ≥ 12 лет (2 из 23) наблюдалась стойкая положительная реакция на антитела к лекарственному средству.

Клинические характеристики.

Показания.

Адцетрис®показан для лечения взрослых пациентов с ранее леченной CD30-позитивной лимфомой Ходжкина IV стадии в комбинации с доксорубицином, винбластином и дакарбазином (AVD) (см. разделы «Способ применения и дозы» и «фармакологические свойства»).

Адцетрис® показан для лечения взрослых пациентов с CD30-позитивной лимфомой Ходжкина при наличии повышенного риска рецидива или прогрессирования заболевания после аутологичной трансплантации стволовых клеток (см. раздел «Фармакодинамика»).

Лечение взрослых пациентов с рецидивной или рефрактерной формойcd30-положительной лимфомы Ходжкина:

- после аутологической трансплантации стволовых клеток;

- после по крайней мере двух предыдущих линий терапии, если аутологичная трансплантация стволовых клеток или полихимиотерапия не рассматривается как лечебная опция.

Лечение взрослых пациентов с рецидивной или рефрактерной системной анапластической крупноклеточной лимфомой.

Лечение взрослых пациентов с CD30-положительной Т-клеточной лимфомой кожи после по меньшей мере 1 курса предыдущей системной терапии (см. раздел «Фармакодинамика»).

Противопоказания.

Гиперчувствительность к активному веществу или другим компонентам препарата.

Одновременное применение препарата Адцетрис®с блеомицином приводит к развитию легочной токсичности.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаємодій.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами, которые метаболизируются с помощью ферментаCYP3A4 (взаимодействие с ингибиторами / индукторами CYP3A4 ).

Одновременное применение брентуксимабу ведотину с кетоконазолом, мощным ингибитором CYP3A4 и гликопротеина P-gp, привело к усилению действия антимікротубульного агентаММАЕприблизно на73 %и не повлияло на концентрацию брентуксимабу ведотину в плазме крови. Таким образом, при одновременном применении брентуксимаба ведотина с мощными ингибиторами CYP3A4 и P-gp возрастает риск возникновения нейтропении. В случае развития нейтропении см. табл. 2 (раздел «Способ применения и дозы»).

Применение брентуксимаба ведотина в комбинации с рифампицином, мощным ингибитором CYP3A4, не повлияло на концентрацию брентуксимаба ведотина в плазме крови. Несмотря на ограниченное число фармакокинетических данных, совместное применение с рифампицином приводит к снижению концентрации метаболитов MMAE, которые можно исследовать, в плазме крови.

Одновременное применение мидазолама (субстрат CYP3A4) табрентуксимабу ведотинуне повлияло на метаболизм мидазолама. Поэтому не ожидается, что брентуксимабу ведотин будет влиять на действие лекарственных средств, которые метаболизируются с участием изоферментов CYP3A4.

Доксорубицин, винбластин и дакарбазин (AVD).

Фармакокинетические характеристики сыворотки и плазмы соответственно конъюгат антител (ADС) и MMAE после введения брентуксимаба ведотина в комбинации с AVD были подобны таковой при монотерапии.

Одновременное введение брентуксимаба ведотина не влияет на содержание AVD в плазме крови.

Блеомицин.

Не было проведено никаких официальных исследований лекарственного взаимодействия брентуксимаба ведотина и блеомицина. В фазе i исследований по определению дозы и безопасности (SGN35-009), неприемлема легочная токсичность (в том числе 2 летальных случая) была отмечена у 11 из 25 пациентов (44 %), которые получали брентуксимабу ведотин при применении в комбинации с доксорубицином, блеомицином, винбластином и дакарбазином (ABVD). При применении брентуксимаба ведотина в комбинации с AVD случаев легочной токсичности или летальных исходов не сообщалось. Поэтому одновременное применение препарата Адцетрис®с блеомицина противопоказано (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Особенности применения.

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия.

Лечение препаратом Адцетрис®может вызвать реактивацию вируса JC (вирус Джона Канингема), который вызывает развитие прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) и может привести к летальным исходам. Возникновение ПМЛ наблюдалось у пациентов, получавших этот препарат после многократного прохождения нескольких курсов химиотерапии. ПМЛ-это редкое демиелинизирующее заболевание центральной нервной системы, которое возникает в результате реактивации латентного вируса JC и часто имеет летальный исход.

За пациентами необходимо внимательно наблюдать с целью выявления любых новых или обострения уже имеющихся неврологических, когнитивных или поведенческих симптомов, которые могут свидетельствовать о ПМЛ. Лечение препаратом Адцетрис®следует приостановить в случае подозрения на ПМЛ. При подтверждении диагноза необходима консультация невролога, проведение магнитно-резонансной томографии мозга с введением гадолиния и анализ спинномозговой жидкости на ДНК вируса JC методом полимеразной цепной реакции или биопсии мозга для подтверждения диагноза ПМЛ. Негативная полимеразная цепная реакция не исключает возможности заболевания ПМЛ. Следует провести дополнительное обследование, если невозможно установить альтернативный диагноз. В случае подтверждения диагноза ПМЛ следует окончательно прекратить лечение препаратом Адцетрис®.

Врач должен уделить особое внимание симптомам ПМЛ, на которые пациент может не обращать внимания (например, неврологические, когнитивные или психиатрические симптомы).

Панкреатит.

Наблюдалось развитие острого панкреатита у пациентов при применении препарата Адцетрис®. Сообщалось о летальных исходах.

На протяжении лечения пациенты должны находиться под пристальным наблюдением врача на случай возникновения боли в животе, который только что появился или усилился-что может быть признаком развития острого панкреатита.

Оценка состояния пациента может включать физикальное обследование, лабораторное определение уровней амилазы и липазы в сыворотке крови, визуализацию органов брюшной полости, например, с помощью ультразвука и другие соответствующие диагностические исследования. При подтверждении диагноза острого панкреатита применение препарата Адцетрис®следует прекратить.

Легочная токсичность.

При применении препарата Адцетрис®сообщалось о случаях развития легочной токсичности, включая пневмонит, интерстициальные заболевания легких и острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС), с летальным исходом в некоторых случаях. Несмотря на то, что не было установлено причинно-следственной связи с применением препарата, нельзя исключать риск развития легочной токсичности. В случае возникновения новых или усиления имеющихся легочных симптомов (например, кашель, одышка), необходимо провести немедленную диагностическую оценку и лечение пациентов. Следует рассмотреть возможность приостановления применения препарата Адцетрис®во время диагностики и до симптоматического улучшения.

Тяжелые и оппортунистические инфекции.

У пациентов, которым вводили препарат Адцетрис®, зафиксированы случаи тяжелых инфекций, таких как пневмония, стафилококковая бактериемия, сепсис/септический шок (включая фатальные случаи), опоясывающий лишай, реактивация цитомегаловирусной инфекции и случаи оппортунистических инфекций, таких как пневмоцистная пневмония и кандидоз ротовой полости. В течение лечения пациенты должны находиться под пристальным наблюдением врача на случай возникновения тяжелых и оппортунистических инфекций.

Реакции на инфузию.

Наблюдались реакции как во время проведения инфузии, так и после ее завершения, зарегистрированы случаи анафилаксии.

Во время проведения и после завершения инфузии пациенты должны находиться под пристальным наблюдением врача. В случае анафилаксии введение препарата Адцетрис®следует немедленно прекратить и назначить длительный курс медикаментозного лечения.

В случае возникновения реакции на инфузию введение препарата следует приостановить и провести соответствующие медицинские процедуры. После исчезновения симптомов инфузию можно восстановить, вводя препарат медленнее. Если у пациентов ранее наблюдались реакции на инфузии, перед следующим введением препарата необходимо провести премедикацию, которая предусматривает применение парацетамола, антигистаминных средств и кортикостероидов.

Реакции на инфузию проявляются чаще и сильнее у пациентов, имеющих антитела к брентуксимабу ведотину (см. раздел «Побочные реакции»).

Синдром лизиса опухоли.

При применении препарата Адцетрис®сообщалось о случаях синдрома лизиса опухоли (СЛП). Синдром лизиса опухоли может возникнуть у пациентов с высокой опухолевой нагрузкой, опухоли которых быстро увеличиваются. Такие пациенты должны находиться под наблюдением врача и получать лечение с использованием соответствующих медицинских практик. Лечение СЛП может предусматривать проведение интенсивной гидратации с наблюдением за функцией почек, коррекцией электролитных нарушений, лечением гиперурикемии и применением поддерживающей терапии.

Периферическая нейропатия.

Лечение препаратом Адцетрис®может вызвать периферическую нейропатию (сенсорную и моторную). Периферическая нейропатия, обычно вызванная кумулятивным действием препарата, является обратимой в большинстве случаев.

В клинических испытаниях у большинства пациентов наблюдалось улучшение или исчезновение симптомов (см. раздел «Побочные реакции»). Пациенты должны находиться под наблюдением врача с целью своевременного выявления симптомов нейропатии, таких как гипестезия, гиперестезия, парестезия, дискомфорт, жжение, нейропатических боль или слабость. В случае возникновение или обострение периферической нейропатии необходимо приостановить лечение и уменьшить дозу или полностью прекратить лечение (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Гематотоксичность.

Брентуксимабу ведотин может вызвать анемию 3 или 4 степени тяжести, тромбоцитопению и длительную нейтропению (более 1 недели) 3 или 4 степени тяжести. Перед каждым введением дозы препарата необходимо проводить развернутый анализ крови. При возникновении нейтропении 3 или 4 степени см. раздел «Способ применения и дозы».

Фебрильная нейтропения.

Лечение препаратом Адцетрис®может сопровождаться фебрильной нейтропенией (лихорадка неизвестного происхождения без клинического или микробиологического подтверждения инфекции, абсолютное количество нейтрофилов< 1, 0 × 109/л, температура ≥ 38, 5 °C). Перед каждым введением дозы препарата необходимо проводить развернутый анализ крови. В случае возникновения фебрильной нейтропении пациенты должны находиться под наблюдением врача на случай развития лихорадки и получать лечение с использованием ведущих медицинских практик.

В комбинированной терапии с AVD пожилой возраст был фактором риска развития фебрильной нейтропении. При применении препарата Адцетрис®в комбинации с AVD рекомендуется первичная профилактика гранулоцитарным колониестимулирующим фактором роста (G-CSF) всем пациентам независимо от возраста, начиная с первой дозы.

Синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.

Были зарегистрированы случаи синдрома Стивенса ‒ Джонсона (СДС) и токсического эпидермального некролиза (ТЭН) при применении препарата Адцетрис®. Были зарегистрированы летальные исходы.

В случае возникновения СДС или ТЭН применение препарата Адцетрис®следует прекратить и назначить соответствующее лечение.

Осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта.

У пациентов, которым применяли препарат Адцетрис®, наблюдались осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта, включая непроходимость кишечника, илеус, энтероколит, нейтропенічний колит, эрозию, язву, перфорацию и кровотечение, с летальным исходом в некоторых случаях. В случае появления осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта или ухудшения симптомов необходимо немедленно провести диагностическое исследование и назначить соответствующее лечение.

Гепатотоксичность.

Сообщалось о развитии гепатотоксичности, которая проявляется повышением уровней аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ).

Также сообщалось о тяжелых случаях гепатотоксичности, включая летальные исходы. Имеющиеся заболевания печени, сопутствующие заболевания и совместное применение лекарственных средств также повышают риск развития гепатотоксичности. Следует проводить мониторинг функции печени до начала лечения препаратом, а также во время лечения препаратом Адцетрис®. В случае развития гепатотоксичности следует отсрочить лечение, изменить дозировку или прекратить применение препарата Адцетрис®.

Гипергликемия.

Известны случаи развития гипергликемии во время проведения клинических исследований с участием пациентов с повышенным индексом массы тела, с сахарным диабетом в анамнезе или без такового. Однако необходимо внимательно следить за уровнем глюкозы в сыворотке крови, если пациент страдает на гипергликемию. Следует назначить соответствующие антидиабетические препараты.

Почечная и печеночная недостаточность.

Недостаточно информации о лечении препаратом пациентов с почечной или печеночной недостаточностью. Согласно имеющимся данным, на клиренс MMAE может влиять почечная недостаточность тяжелой степени, печеночная недостаточность, а также низкая концентрация альбумина в плазме крови.

CD30-положительная Т-клеточная лимфома кожи.

Степень эффекта лечения подтипов CD30-положительной Т-клеточной лимфомы кожи (ТКЛШ), кроме грибовидного микоза и первичной анапластической крупноклеточной лимфомы кожи, неопределена из-за нехватки доказательств высокого уровня. В двух сравнительных исследованиях 2-й фазы была продемонстрирована активность препарата Адцетрис®при таких подтипах, как синдром Сезари, лимфоматоидный папулез и ТКЛШ смешанной гистологии. Это позволяет предположить, что данные по эффективности и безопасности можно экстраполировать на другие подтипы CD30+ ТКЛШ.

Тем не менее, препарат Адцетрис®следует с осторожностью применять другим пациентам с CD30+ ТКЛШ и только после тщательной оценки потенциального риска и пользы от терапии препаратом, принимая во внимание индивидуальные особенности.

Содержание натрия во вспомогательных веществах.

Каждый флакон препарата содержит примерно 13, 2 мг натрия, что эквивалентно 0, 7 % рекомендуемой ВООЗмаксимальної суточной дозы 2 г натрия для взрослого.

Отслеживание.

Для улучшения отслеживания биологических лекарственных средств в соответствующую медицинскую документацию следует четко записывать название и номер серии введенного препарата.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста.

Женщинам репродуктивного возраста следует применять два независимых эффективные средства контрацепции в период лечения и в течение 6 месяцев после завершения лечения препаратом Адцетрис®.

Беременность.

Данных относительно применения препарата Адцетрис®беременным нет. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность.

Препарат Адцетрис®не следует применять в период беременности, кроме случаев, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. В случае необходимости применения препарата в период беременности пациентку следует проинформировать о потенциальном риске для плода.

См. раздел "фертильность" ниже относительно оговорок для женщин, партнеры мужчины которых лечатся препаратом Адцетрис®.

Период кормления грудью.

Данных о проникновении барентуксимаба ведотину или его метаболитов в грудное молоко человека нет.

Поэтому нельзя исключать риск для младенцев, которые находятся на грудном кормлении.

Решение о прекращении кормления грудью или прекращении/воздержании от лечения данным препаратом принимают с учетом потенциального риска кормления грудью для ребенка и пользы терапии препаратом для женщины.

Фертильность.

По данным доклинических исследований, лечение брентуксимабом ведотином вызывает токсическое поражение яичек и может привести к нарушениюфертильности мужчин. Исследования также показали, что MMAE имеет анеугенні свойства. Перед началом лечения данным препаратом мужчинам рекомендуется заморозить образцы спермы для их хранения. Мужчинам не рекомендуется зачинать ребенка во время лечения данным препаратом и в течение 6 месяцев после введения последней дозы.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Брентуксимабу ведотин может иметь умеренное влияние на способность управлять автотранспортом или работать с механизмами.

Способ применения и дозы.

Препарат Адцетрис®следует применять только под наблюдением квалифицированного врача, который имеет опыт проведения противоопухолевой терапии.

Ранее нелеченная CD30-положительная ЛХ.

Рекомендуемая доза препарата Адцетрис®в сочетании с химиотерапией (доксорубицин (A), винбластин(V) и дакарбазин (D) (AVD)) составляет 1, 2 мг/кг. Препарат вводят в течение 30 минут путем внутривенной инфузии в 1 и 15 день каждого 28-дневного цикла 6 циклов (см. раздел «Фармакодинамика»).

Первичная профилактика гранулоцитарним колониестимулирующим фактором роста (G-CSF) рекомендована всем пациентам с ранее не леченной ЛХ, которые получают комбинированное лечение, начиная с первой дозы (см. раздел «Особенности применения»).

Перед применением необходимо внимательно ознакомиться с инструкциями для медицинского применения химиотерапевтических препаратов, которые вводятся одновременно с препаратом Адцетрис®.

ЛХ с повышенным риском рецидива или прогрессирования.

Рекомендуемая доза составляет 1, 8 мг/кг. Препарат вводят в течение 30 минут путем внутривенной инфузии каждые 3 недели.

Лечение препаратом Адцетрис®необходимо начинать после выздоровления после аутологичной трансплантации стволовых клеток на основании клинической оценки. Такие пациенты должны пройти до 16 циклов лечения(см. раздел «Фармакодинамика»).

Рецидивная или рефрактерная ЛХ.

Рекомендуемая доза составляет 1, 8 мг/кг. Препарат вводят в течение 30 минут путем внутривенной инфузии каждые 3 недели.

Рекомендуемая начальная доза для повторного курса лечения для пациентов, которые ранее ответили на терапию препаратом Адцетрис®, составляет 1, 8 мг/кг в виде внутренней инфузии в течение 30 минут каждые 3 недели. Альтернативно, лечение можно начинать с последней переносимой дозы препаратуАдцетрис®.

Лечение продолжать до начала прогрессирования болезни или развития недопустимой токсичности (см. раздел «Особенности применения»).

Пациенты, достигшие стабилизации заболевания или лучшего ответа на лечение, должны пройти минимум 8 максимум 16 циклов лечения (примерно в течение одного года) (см. раздел «Фармакодинамика»).

Рецидивирующая или рефрактерная системная анапластическая крупноклеточная лимфома.

Рекомендуемая доза составляет 1, 8 мг/кг. Препарат вводят в течение 30 минут путем внутривенной инфузии каждые 3 недели.

Рекомендуемая начальная доза для повторного курса лечения для пациентов, которые ранее ответили на терапию препаратом Адцетрис®, составляет 1, 8 мг/кг в виде внутренней инфузии в течение 30 минут каждые 3 недели. Альтернативно, лечение можно начинать с последней переносимой дозы препаратуАдцетрис®(см. раздел «Фармакодинамика»).

Лечение продолжать до начала прогрессирования болезни или развития недопустимой токсичности (см. раздел «Особенности применения»).

Пациенты, достигшие стабилизации заболевания или лучшего ответа на лечение, должны пройти минимум 8 максимум 16 циклов лечения (примерно в течение одного года) (см. раздел «Фармакодинамика»).

Пациенты с cd30-положительной Т-клеточной лимфомой должны пройти до 16 циклов лечения(см. раздел «Фармакодинамика»).

Если масса тела пациента превышает 100 кг, для расчета дозы следует брать показатель 100 кг.

Перед каждым введением дозы препарата необходимо проводить развернутый анализ крови (см. раздел «Особенности применения»).

Пациенты должны находиться под наблюдением врача во время и после введения препарата (см. раздел «Особенности применения»).

Нейтропения. В случае развития нейтропении во время лечения следует отсрочить введение дозы. Рекомендации по коррекции дозы при нейтропении приведены в Таблице 1.

Таблица 1

Монотерапия

Комбинированная терапия

Примечание: Первичная профилактика гранулоцитарным колониестимулирующим фактором рекомендуется всем пациентам, получающим комбинированное лечение, начиная с первой дозы.

Степень тяжести нейтропении

(проявления и симптомы [извлечение из общих терминологических критериев для нежелательных явления])

Коррекция режима дозирования

Коррекция режима дозирования

Степень 1

(< НМН-1500 / мм3,

< НМН-1, 5 × 109 / л) или

Степень 2

(<1500-1000 / мм3,

< 1, 5-1, 0 × 109 / л)

Продолжать лечение без коррекции режима дозирования

Продолжать лечение без коррекции режима дозирования

Степень 3

(<1 000-500 / мм3,

< 1, 0-0, 5 × 109 / л) или

Степень 4

(< 500 / мм3,

< 0, 5 × 109 / л)

Отложить введение дозы на время, необходимое для того, чтобы показатели токсичности снизились до степени 2 или базового уровня. Продолжить лечение в соответствии с предварительно назначенным режимом дозировки. Использовать гранулоцитарный колониестимулирующий фактор или гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор в следующих циклах лечения пациентов с нейтропенией 3 или 4 степени.

Использовать гранулоцитарный колониестимулирующий фактор или гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор в следующих циклах лечения пациентов с нейтропенией 3 или 4 степени.

аступенчатые тяжести нейтропении приведены в соответствии с терминологическими критериями для нежелательных явлений (версия 3), разработанными Национальным институтом рака; см. нейтрофилы/ гранулоциты; нмн = нижняя граница нормы.

бПацієнти с лимфопенией 3 или 4 степени могут продолжать лечение без перерыва.

Периферическая нейропатия. Рекомендации по коррекции дозы в случае возникновения или обострения периферической сенсорной или моторной нейропатии приведены в Таблице 2.

Таблица 2

Монотерапия

Комбинированная терапия

Тяжесть периферической сенсорной или моторной нейропатии (проявления и симптомы [извлечение из общих терминологических критериев для нежелательных явления])

Коррекция режима дозирования

Коррекция режима дозирования

Степень 1 (парестезия и / или потеря рефлексов без потери функции)

Продолжать лечение без коррекции режима дозирования

Продолжать лечение без коррекции режима дозирования

Степень 2 (ухудшение функции без влияния на способность осуществлять повседневную деятельность)

Отложить введение дозы на время, необходимое для того, чтобы показатели токсичности снизились до степени 1 или базового уровня. Снизить дозу с 1, 2 мг/кг до максимально 120 мг и продолжить лечение с интервалом 3 недели.

Уменьшать дозу 0, 9 мг/кг до максимально 90 мг каждые 2 недели

Степень 3 (ограничение возможности осуществлять повседневную деятельность)

Отложить введение дозы на время, необходимое для того, чтобы показатели токсичности снизились до степени 1 или базового уровня. Снизить дозу 1, 2 мг/кг и продолжить лечение с интервалом 3 недели.

Отложить введение дозы препаратуАдцетрис®на время, необходимое для того, чтобы показатели токсичности снизились до 2 степени. Снизить дозу 0, 9 мг/кг и продолжить лечение с интервалом 2 недели.

Степень 4 (сенсорная невропатия с потерей работоспособности или моторная нейропатия, которая представляет угрозу жизни или приводит к параличу)

Прекратить лечение

Прекратить лечение

А степени тяжести нейропатии приведены в соответствии с терминологическими критериями для нежелательных явлений (версия 3), разработанными Национальным институтом рака; см. моторная нейропатия, сенсорная нейропатия, нейропатические боли.

Отдельные группы пациентов.

Почечная недостаточность.

Состояние пациентов с почечной недостаточностью должны быть под постоянным контролем развития побочных реакций (см. раздел «Фармакокинетические свойства»).

Комбинированная терапия. Нет опыта клинических исследований применения препарата ацетрис®в комбинации с химиотерапией пациентам с нарушением функции почек, когда креатинин в сыворотке составляет ≥ 2, 0 мг/дл и/или клиренс креатинина или рассчитан клиренс креатинина ≤ 40 мл/мин. Применение препаратуАдцетрис®в комбинации с химиотерапией следует избегать пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек.

Монотерапия. Рекомендуемая начальная доза для пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени составляет 1, 2 мг/кгу видивнутришневенной инфузии в течение 30 минут каждые 3 недели. Состояние пациентов с почечной недостаточностью должно быть под постоянным контролем относительно развития побочных реакций.

Печеночная недостаточность.

Состояние пациентов с печеночной недостаточностью должно быть под постоянным контролем относительно развития побочных реакций (см. раздел "фармакокинетические свойства").

Рекомендуемая начальная доза для пациентов с легкой печеночной недостаточностью составляет 0, 9 мг/кг в виде внутривенной инфузии в течение 30 минут каждые 3 недели.

Нет опыта клинических исследований применения препаратуАдцетрис®в комбинации с химиотерапией пациентам с нарушением функции печени, когда общий билирубин превышает верхнюю границу нормы в 1, 5 раза (за исключением синдрома Жильбера) или показатель аспартатаминотрансферазы (АСТ) или аланинаминотрансферазы (АЛТ) превышает верхнюю границу нормы в 3 раза или в 5 раз, если превышение норм показателей АЛТ и АСТ обосновывается присутствием ЛХ в печени. Применение препаратуАдцетрис®в комбинации с химиотерапией следует избегать пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек.

Монотерапия. Рекомендуемая начальная доза для пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени составляет 1, 2 мг/кгу видивнутришневенной инфузии в течение 30 минут каждые 3 недели.

Пациенты пожилого возраста. Рекомендации по дозированию для пациентов старше 65 лет те же, что и для взрослых пациентов (см. разделы «Побочные реакции», «Фармакодинамические свойства», «Фармакокинетические свойства»).

Дети. Безопасность и эффективностьпрепаратуадцетрис®для детей в возрасте до 18 лет не установлены. Сейчас доступны данные по применению препарата детям, (см. разделы "фармакокинетика», «Фармакодинамика», "побочные реакции"), но рекомендаций по дозировке препарата Адцетрис®для детей сделать нельзя.

Во время проведения доклинических исследований наблюдались случаи истощения вилочковой железы.

Расчет дозировки.

Общую дозу препаратуАдцетрис® (мл) для дальнейшего разведения рассчитывать таким образом:

доза препарата Адцетрис®(мг/кг)× масса тела пациента (кг)

-

концентрация разбавленного содержимого флакона (5 мг / мл)

=

Общая доза препарата ацетрис®(мл) для дальнейшего разведения

Примечание. Если масса тела пациента превышает 100 кг, для расчета дозы следует брать показатель 100 кг. Максимальная рекомендуемая доза составляет 180 мг.

Количество флаконов препарата Адцетрис®рассчитывать таким образом:

Общая доза препарата ацетрис® (мл) для дальнейшего разведения

-

Общий объем флакона (10 мл/флакон)

=

Необходимое количество флаконов препарата Адцетрис®

Таблица 3

Примеры расчетов для пациентов с массой тела от 60 до 120 кг, получающих рекомендованную дозу 1, 8 мг/кг препарата Адцетрис®

Масса тела пациента

(кг)

Общая доза =

масса тела пациента,

умноженная на

рекомендованную дозу (1, 8 мг/кга)

Общий объем для разведения =

общая доза, разделенная на концентрацию разбавленного содержимого флакона

(5 мг / мл)

Необходимое количество флаконов = общий объем для разбавления, разделенный на общий объем флакона

(10 мл/флакон)

60 кг

108 мг

21, 6 мл

2, 16 фл.

80 кг

144 мг

28, 8 мл

2, 88 фл.

100 кг

180 мг

36 мл

3, 6 фл.

120 кгв

180 мгг

36 мл

3, 6 фл.

аПри уменьшенной дозе использовать 1, 2 мг/кг для расчета.

бДля разведения в растворе 150 мл и внутривенного введения в течение 30 минут каждые 3 недели.

если масса тела пациента превышает 100 кг, для расчета дозы следует брать показатель 100 кг.

гмаксимальная рекомендуемая доза составляет 180 мг.

Таблица 4

Примеры расчетов для пациентов с массой тела от 60 до 120 кг, получающих рекомендованную дозу 1, 2 мг/кг препарата Адцетрис®как комбинированную терапию или когда необходима пониженная доза препарата Адцетрис®

Масса тела пациента

(кг)

Общая доза =

масса тела пациента,

умноженная на

рекомендованную дозу (1, 2 мг/кга)

Общий объем для разведения =

общая доза, разделенная на концентрацию разбавленного содержимого флакона

(5 мг / мл)

Необходимое количество флаконов = общий объем для разбавления, разделенный на общий объем флакона

(10 мл/флакон)

60 кг

72 мг

14, 4 мл

1, 44 фл.

80 кг

96мг

19, 2 мл

1, 92 фл.

100 кг

120 мг

24 мл

2, 4 фл.

120 кгв

120 мгг

24 мл

2, 4 фл.

аПри уменьшенной дозе использовать 0, 9 мг/кг для расчета.

бДля разведения в растворе 150 мл и внутривенного введения в течение 30 минут каждые 3 недели.

если масса тела пациента превышает 100 кг, для расчета дозы следует брать показатель 100 кг.

гмаксимальная рекомендуемая доза составляет 120 мг.

Способ применения.

Рекомендуемую дозу препарата Адцетрис®вводить в течение 30 минут.

Необходимо рассмотреть процедуры правильного применения и обращения с использованными противоопухолевыми препаратами.

Необходимо соблюдать надлежащую асептику во время использования этого лекарственного средства

Инструкция по разведению.

Содержимое каждого флакона для однократного введения необходимо развести в 10, 5 мл воды для инъекций до окончательной концентрации 5 мг/мл. Для достижения надлежащей концентрации каждый флакон содержит 10 % избытка препарата, то есть 55 мг препарата Адцетрис®на флакон и 11 мл общего объема после разведения.

1. Струя воды для инъекций следует направлять на стенку флакона, а не непосредственно на порошок.

2. Осторожно перемешать содержимое флакона для растворения порошка. Флакон не встряхивать.

3. Разведенный раствор должен быть прозрачным или чуть опалесцентним, бесцветным, зрН 6, 6.

4. Перед применением раствор следует визуально проверить на наличие твердых частиц и/или окраски. При изменении цвета, помутнении или наличии твердых долек раствор не следует применять.

Инструкция по приготовлению раствора для инфузий.

Набрать нужную дозу препарата Адцетрис®из флакона или флаконов и ввести его в инфузионный пакет с 9 мг/мл (0, 9 %) раствором хлорида натрия для достижения конечной концентрации препарата Адцетрис®0, 4-1, 2 мг/мл. Рекомендуемый объем растворителя-150 мл. Также разведенный препарат Адцетрис®можно разбавлять в 5% растворе декстрозы или лактатном растворе Рингера для инъекций.

Осторожно переверните пакет для инфузий, чтобы смешать разведенный раствор препарата Адцетрис®.

Не встряхивать.

После забора раствора остатки вещества во флаконе необходимо утилизировать в соответствии с требованиями местного законодательства.

Не следует добавлять любые другие лекарственные средства к раствору для инфузий препарата Адцетрис®или к системе для внутривенного вливания. Систему после введения следует хорошо промыть 9 мг/мл (0, 9 %) раствором натрия хлорида, 5 % раствором декстрозы или лактатным раствором Рингера для инъекций.

Сразу после разведения ввести раствор препарата Адцетрис®с рекомендуемой скоростью. Возможно временное хранение разведенного раствора (не более 24 часов с момента приготовления).

Запрещается вводить брентуксимабу ведотин внутривенно струмино. Брентуксимабу ведотин вводить с помощью отдельной внутривенной капельницы без добавления других лекарственных препаратов.

Лекарственное средство Адцетрис®предназначено для одноразового использования.

При утилизации противораковых препаратов следует придерживаться соответствующих утвержденных процедур. При использовании данного препарата необходимо строго соблюдать асептические условия.

Дети.

Безопасность и эффективность лекарственного средства для детей в возрасте до 18 лет не установлены.

Передозировка.

Известного антидота на случай передозировки препаратом Адцетрис®нет. В случае передозировки за пациентом следует тщательно наблюдать на предмет возникновения побочных реакций, особенно нейтропении, и проводить поддерживающее лечение.

Побочные реакции.

Профиль безопасности препарата Адцетрис®базируется на имеющихся данных клинических исследований, данных программы адресной помощи пациентам и текущих постмаркетинговых данных. Частота побочных реакций, описанных ниже, была определена на основе данных, полученных во время клинических исследований.

Монотерапия.

В объединенном наборе данных применение препарата Адцетрис®в виде мототерапії в исследованиях с участием пациентов с ЛХ, системной анапластичною великоклітинною лимфомой и Т-клеточной лимфомой кожи (SG035-0003, SG035-0004, SGN35-005, SGN35-006, C25001 и C25007) наиболее распространенными побочными реакциями (≥ 10%) были инфекции, периферическая сенсорная нейропатия, тошнота, утомляемость, диарея, пирексия, инфекция верхних дыхательных путей, нейтропения, сыпь, кашель, рвота, артралгия, периферическая моторная нейропатия, реакции, связанные с инфузией, зуд, запор, диспноэ, снижение массы тела, миалгия и боль в животе.

Серьезные побочные лекарственные реакции возникли у 12% пациентов. Частота уникальных серьезных побочных реакций на препарат составляла ≤ 1%.

Побочные реакции привели к прекращению лечения у 24% пациентов, получавших препарат Адцетрис®.

Данные по безопасности у пациентов, которые повторно получили препарат Адцетрис®(SGN35-006), соответствовали тем, что были получены во время 2-й фазы комбинированных пилотных исследований, за исключением периферической моторной нейропатии, по которой была отмечена более высокая частота возникновения (28 % против 9 % в базовых исследованиях фазы 2) и которая в основном принадлежала 2-й степени тяжести. У пациентов также наблюдалась более высокая частота возникновения артралгии, анемии 3-й степени и боли в спине по сравнению с пациентами, которые принимали участие во 2-й фазе комбинированных базовых исследованиях.

Данные по безопасности препарата, полученные в ходе несопоставимого исследования 4-й фазы (60 пациентов), 1-й фазы (увеличение дозы) и клинических фармакологических исследований (15 пациентов), а также в ходе программы адресной помощи (26 пациентов) с участием пациентов с рецидивной или рефрактерной ЛХ, которым не проводили аутологичную трансплантацию стволовых клеток, но которые получали препарат в рекомендуемой дозе1, 8 мг/кг каждые три недели, совпадают с профилем безопасности базовых клинических исследований.

Комбинированная терапия.

Для получения информации относительно безопасности химиотерапевтических препаратов, применяемых в комбинации с препаратом Адцетрис®(доксорубицин, винбластин и дакарбазин) нововиявленим пациентам с ЛХ, необходимо внимательно ознакомиться с их инструкциями для медицинского применения.

В исследовании комбинированной терапии препарата Адцетрис с AVD у 662 пациентов с ранее леченной прогрессирующей ЛХ (C25003) наиболее распространенными побочными реакциями (≥ 10%) были: нейтропения, тошнота, запор, рвота, утомляемость, периферическая сенсорная невропатия, диарея, пирексия, алопеция, периферическая моторная нейропатия, снижение массы тела, боль в животе, анемия, стоматит, фебрильная нейтропения, боль в костях, бессонница, снижение аппетита, кашель, головная боль, артралгия, боль в спине, диспноэ, миалгия, инфекция верхних дыхательных путей, повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ).

В случае применения комбинированной терапии с препаратом Адцетрис®серьезные побочные реакции наблюдались у 36 % пациентов. У ≥ 3% пациентов, серьезные побочные реакции включали фебрильную нейтропению (17%), пирексию (6%) и нейтропению (3%).

Побочные реакции привели к прекращению лечения 13 % пациентов. Побочные реакции, которые привели к прекращению лечения ≥ 2% пациентов, включали периферическую сенсорную нейропатию, периферическую нейропатию и периферическую моторную нейропатию.

Побочные реакции в соответствии с частотой возникновения и классом систем органов классифицируют по следующим категориям: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), редко (≥ 1/10000, < 1/1000), очень редко (< 1/10000), неизвестно (частота не определена по имеющимся данным).

В каждой группе по частоте побочные реакции представлены в таблице 5 в порядке уменьшения серьезности.

Таблица 5

Системно-органный класс

Побочные реакции

(монотерапия)

Побочные реакции

(комбинированная терапия)

Инфекционные и паразитарные заболевания.

Очень часто:

инфекция, инфекция верхних дыхательных путей

инфекция, инфекция верхних дыхательных путей

Часто:

опоясывающий герпес (Herpes zoster), пневмония, простой герпес, кандидоз ротовой полости

пневмония, кандидоз ротовой полости, сепсис/ септический шок, простой герпес

Нечасто:

пневмоцистная пневмония (Pneumocystis jiroveci pneumonia), стафилококковая бактериемия, цитомегаловирусная инфекция или ее реактивация, сепсис/септический шок

опоясывающий герпес, пневмоцистная пневмония (Pneumocystis jiroveci pneumonia)

Неизвестно:

прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия

-

Со стороны крови и лимфатической системы.

Очень часто:

нейтропения

нейтропеніяа, анемия, фебрильная нейтропения

Часто:

анемия, тромбоцитопения

тромбоцитопения

Нечасто:

фебрильная нейтропения

-

Со стороны иммунной системы.

Нечасто:

анафилактические реакции

анафилактические реакции

Метаболизм и нарушения пищеварения.

Очень часто:

-

снижение аппетита

Часто:

гипергликемия

гипергликемия

Нечасто:

синдром лизиса опухоли

синдром лизиса опухоли

Со стороны нервной системы.

Очень часто:

периферическая сенсорная нейропатия, периферическая моторная нейропатия

периферическая сенсорная нейропатия, периферическая моторная нейропатіяа, головокружение

Часто:

головокружение

-

Нечасто:

демиелинизирующая полинейропатия

-

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения.

Очень часто:

кашель, диспноэ

кашель, диспноэ

Со стороны пищеварительного тракта.

Очень часто:

тошнота, диарея, рвота, запор, абдоминальная боль

тошнота, рвота, диарея, запор, абдоминальная боль, стоматит

Нечасто:

острый панкреатит

острый панкреатит

Со стороны печени и желчевыводящих путей.

Очень часто:

-

повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ)

Часто:

повышение уровней аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы (АЛТ/АСТ)

повышение уровней аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы (АЛТ/АСТ)

Со стороны кожи и подкожных тканей.

Очень часто:

сыпь, зуд

алопеция, сыпь

Часто:

алопеция

зуд

Нечасто:

синдром Стивенса-Джонсона / токсический эпидермальный некролиз

синдром Стивенса ‒ Джонсонаб

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани.

Очень часто:

артралгия, миалгия

боль в костях, артралгия, боль в спине, миалгия

Часто:

боль в спине

-

Общие нарушения и реакции в месте введения.

Очень часто:

утомляемость, пирексия, реакции, связанные с инфузией

утомляемость, пирексия

Часто:

озноб

реакции, связанные с инфузией, озноб

Исследование.

Очень часто:

снижение массы тела

снижение массы тела

Психические расстройства.

Очень часто:

-

бессонница

а представляет собой сочетание определенных терминов.

бПро токсический эпидермальный некролиз не сообщалось в случае применения комбинированной терапии

Описание отдельных побочных реакций.

Нейтропения и фебрильная нейтропения.

Монотерапия.

В клинических испытаниях нейтропения приводила к отсрочке введения дозы у 14% пациентов. Нейтропения 3-й степени была зарегистрирована у 13%, а нейтропения 4-й степени - у 5% пациентов. Ни один пациент не нуждался в снижении дозы или прекращении лечения из-за нейтропении.

Во время лечения данным препаратом возможна тяжелая и длительная нейтропения (≥1 недели), что увеличивает риск развития серьезных инфекционных заболеваний. Фебрильная нейтропения была зарегистрирована у < 1% пациентов (см. раздел «способ применения и дозы»).

Во время фазы 2 пилотного исследования (SG035-0003 и SG035-0004) медиана длительности нейтропении 3-го и 4-го степени тяжести ограничивалась 1 неделей. У 2 % пациентов возникла нейтропения 4-й степени тяжести, которая длилась ≥ 7 дней. Во время фазы 2 базового исследования у менее половины пациентов с нейтропенией 3 – й и 4-й степени тяжести возникли временные ассоциированные инфекции, в большинстве случаев-1-й или 2-й степени тяжести.

Комбинированная терапия.

В клиническом исследовании комбинированного применения препарата Адцетрис®с AVD нейтропения привела к отсрочке введения препарата у 24 % пациентов. Нейтропения 3-й степени была зарегистрирована у 18 %, а нейтропения 4-го класса — у 47 % пациентов. 2% пациентов нуждались в уменьшении дозы и < 1 % прекратили прием одного или более исследуемых препаратов через нейтропению.

О фебрильной нейтропении сообщалось у 21% пациентов, которые не получали первичную профилактику гранулоцитарным колониестимулирующим фактором роста (G-CSF) (см. раздел «способ применения и дозы»). Частота фебрильной нейтропении составляла 11% у пациентов, получавших первичную профилактикугранулоцитарным колониестимулирующим фактором роста.

Серьезные инфекции и оппортунистические инфекции.

Монотерапия.

В клинических испытаниях серьезные инфекции и оппортунистические инфекции возникли у 10% пациентов, сепсис или септический шок — менее чем у 1 % пациентов. Наиболее частыми оппортунистическими инфекциями были опоясывающий герпес и простой герпес.

Комбинированная терапия.

В клиническом исследовании комбинированного применения препарата Адцетрис®с AVD серьезные инфекции, включая оппортунистические инфекции, наблюдались у 15 % пациентов; сепсис, нейтропенічний сепсис, септический шок или бактериемия диагностировано у 4 % пациентов. Оппортунистическими инфекциями, о которых сообщалось чаще всего, были герпесвирусные инфекции.

Периферическая нейропатия.

Монотерапия.

В клинических испытаниях нейропатия, возникшей после начала лечения, наблюдалась в 59 % популяции, периферическая моторная нейропатия — у 14 % пациентов. Периферическая нейропатия привела к прекращению лечения в 15%, снижению дозы в 15% и отсрочке введения дозы у 17% пациентов. У пациентов с периферической нейропатией, медианап начала периферической нейропатии составляла 12 недель. Медианная продолжительность лечения пациентов, которые прекратили его через периферическую нейропатию, составляла 12 циклов.

Среди пациентов, у которых возникла периферическая нейропатия в базовых исследованиях фазы 2 (SG035-0003 и SG035-0004) и рандомизированных исследованиях монотерапии фазы 3 (SGN35-005 и C25001), медиана периода наблюдения от конца лечения до последнего обследования составила от 48, 9 до 98 недель. На момент последнего обследования у большинства пациентов (82-85%), которые имели периферическую нейропатию, симптомы периферической нейропатии исчезли или уменьшились. Медиана времени с момента появления симптомов до их полного исчезновения или уменьшения для всех случаев составляла от 16 до 23, 4 недель.

У пациентов с рецидивной или рефрактерною форме ЛХабо системной анапластичної великоклітинної лимфомы, которые повторно получили препарат Адцетрис®(SGN35-006), в большинстве случаев (80%) во время последнего обследования наблюдалось облегчение или исчезновение симптомов периферической нейропатии.

Комбинированная терапия.

В клинических исследованиях применение препарата Адцетрис®в комбинированной терапии нейропатия, возникающая в следствие лечения, наблюдалась у 67 % пациентов; периферическая двигательная нейропатия наблюдалась у 11 % пациентов. Периферическая нейропатия привела к прекращению лечения в 7%, снижение дозы-в 21% и отсрочка введения препарата у 1% пациентов. Для пациентов, у которых отмечалась периферическая нейропатия, медиана времени возникновения периферической нейропатии составлял 8 недель. Медиана полученных доз препаратов пациентов, прекративших прием через периферическую нейропатию, составляла 8 доз препарата Адцетрис® + AVD (A + AVD) до прекращения одного или нескольких препаратов.

Для пациентов, у которых отмечалась периферическая нейропатия, медиана времени наблюдения за пациентом от конца лечения до последней оценки составляла примерно 91 неделю. Во время последней оценки, у большинства пациентов, перенесших периферическую нейропатию (76 %), наблюдалась нормализация состояния или облегчение симптомов периферической нейропатии. Медиана времени от момента возникновения периферической нейропатии до нормализации состояния или облегчения симптомов составляла 10 недель (колеблясь от 0 до 139 недель).

Реакции связаны с инфузией.

Монотерапия.

О реакции, связанные с инфузией, такие как головная боль, сыпь, боль в спине, рвота, озноб, тошнота, диспноэ, зуд и кашель, сообщалось у 13 % пациентов.

Сообщалось о развитии анафилактических реакций (см. раздел «Особенности применения»). Симптомы анафилактических реакций могут включать, но не ограничиваются, крапивницу, ангионевротический отек, гипотонию, бронхоспазм.

Комбинированная терапия.

Реакции, связанные с инфузией, такие как головная боль, сыпь, боль в спине, рвота, озноб, тошнота, диспноэ, зуд, кашель, боль в месте введения и пирексия были зарегистрированы у 9 % пациентов. Сообщалось об анафилактических реакциях (см. раздел «особенности применения»). Симптомы анафилактической реакции включают, но не ограничиваются крапивницей, ангионевротическим отеком, гипотензией и бронхоспазмом.

Иммуногенность.

В клинических испытаниях пациентов периодически тестировали на выявление антител к брентуксимабу ведотину с помощью чувствительного электрохемилюминесцентного иммунологического анализа. Была отмечена более высокая частота возникновения реакций, связанных с инфузией, наблюдавшиеся у пациентов с антителами к брентуксимабу ведотину, по сравнению с пациентами, у которых результат анализа был временно положительным или отрицательным.

Наличие антител к брентуксимабу ведотину не связано с клинически значимым снижением уровня брентуксимаба ведотина в сыворотке крови и не привело к снижению эффективности действия брентуксимаба ведотина. Несмотря на то, что наличие антител к брентуксимабу ведотину не обязательно предусматривает развитие реакций связанных с инфузией, у пациентов с постоянно положительным результатом анализа на наличие антител к препарату наблюдалась более высокая частота таких реакций по сравнению с пациентами с временно положительным или отрицательным результатом.

Отмечалась тенденция к увеличению клиренса брентуксимаба ведотина у пациентов детского возраста, которые имели положительные результаты тестуна наличие антител к препарату. Ни один пациент < 12 лет (0 из 11) и 2 пациенты ≥12 лет (2 из 23) постоянно имели положительный исходная наличие антител к препарату.

Пациенты детского возраста.

Безопасность применения препарата Адцетрис®была оценена в исследовании 1/2-й фазы у пациентов детского возраста, в возрасте от 7 до 17 лет (n = 36) с рецидивной или рефрактерной формой ЛХ и системной апластической крупноклеточной лимфомой. В этом исследовании у 36 пациентов не было сообщений о новых проблемах безопасности использования препарата.

Пациенты пожилого возраста.

Монотерапия.

Профиль безопасности у пациентов пожилого возраста согласуется с профилем безопасности у взрослых пациентов.

Комбинированная терапия.

У пациентов пожилого возраста (≥ 60 лет; n = 83 [13 %]) частота побочных реакций была одинаковой для всех групп лечения. Более серьезные побочные реакции и изменения дозировки (включая отсрочку введения препарата, снижение дозы и прекращение лечения) наблюдались у пациентов пожилого возраста по сравнению с общей популяцией исследуемых. Пожилой возраст был фактором риска развития фебрильной нейтропении у пациентов обеих групп лечения. Пожилые пациенты, которые получали первичную профілактикугранулоцитарним колониестимулирующим фактором роста (G-CSF)имели меньшую частоту нейтропении и фебрильной нейтропении, чем те, кто не получал первичной профілактикигранулоцитарним колониестимулирующим фактором.

Срок годности. 4 года.

С микробиологической точки зрения разведенный препарат необходимо использовать немедленно. Однако химическая и физическая стабильность разведенного препарата сохраняется в течение 24 часов при температуре 2-8 °C.

Условия хранения. Хранить при температуре 2-8 °C в оригинальной упаковке. Не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте!

Несовместимость. Препарат не следует смешивать с другими лекарственными средствами в связи с отсутствием исследований совместимости, за исключением 0,9 % раствора натрия хлорида, 5% раствора декстрозы или лактатного раствора Рингера для инъекций.

Упаковка. Порошок во флаконе. По 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Такеда Австрия ГмбХ, Австрия/Takeda Austria GmbH, Austria.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Ст. Петер-Штрассе 25, 4020 Линц, Австрия/Санкт Peter-Strasse 25, 4020 Linz, Austria.